肿瘤的病因和发病机制

第九节　肿瘤的病因和发病机制

肿瘤的病因和发病机制至今尚未完全阐明，深入进行这方面的研究，对肿瘤的防治有非常重要的意义。

一、肿瘤的病因

肿瘤的病因十分复杂，包括外环境致癌因素（外因）和机体内在因素（内因）两个方面，其中往往有多种因素的交互作用。人们在同一环境接受同样致癌因素的作用，并非人人都患恶性肿瘤，说明恶性肿瘤的发生，除外因作用外，机体内在因素也起着重要作用。

（一）外环境致癌因素

1.化学致癌因素　迄今被确认的化学致癌物质已达1000多种，可分为直接致癌物和间接致癌物两类。直接致癌物较少见，主要为烷化剂与酰化剂类，如环磷酰胺、氮芥、亚硝基脲等，它们可能诱发恶性肿瘤。间接致癌物多见，它们以前致癌物形式进入机体，经过代谢、转化，使之成为活化的终致癌物，对靶细胞发挥致癌作用。化学致癌物大多数是致突变剂，它们以其亲电子基团与细胞大分子的亲核点形成共价结合，形成DNA加合物，导致DNA突变。某些化学致癌物质的致癌作用，可经其他无致癌作用的物质协同作用而增大，这种能增加致癌效应的物质称为促癌物。

（1）多环芳烃类化合物：主要存在于石油、煤焦油中。致癌作用强的有3，4-苯并芘、1，2，5，6-双苯并蒽、3-甲基胆蒽等。空气中的多环芳烃类化合物主要来自煤烟、内燃机排出的废气、沥青烟雾和烟草燃烧的烟雾，与肺癌等肿瘤的发生有关。烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有3，4-苯并芘，可能与胃癌的发生有关。

（2）氨基偶氮染料：这类化合物含有氨基偶氨基团“—N=N—”，如奶油黄（二甲基氨基偶氮苯）、猩红等，因有颜色，曾被用作纺织品染料和饮料、食品的着色剂，它们与肝癌、膀胱癌的发生有关。

（3）芳香胺类化合物：多为工业用品或原料，如乙萘胺、联苯胺、金胺、品红等。从事印染、橡胶及有关杀虫剂生产或作业的人员均有接触。它们主要与膀胱癌的发生有关。

（4）亚硝胺类：亚硝胺类化合物致癌谱广、致癌作用强，可引起食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌等。合成亚硝胺的前体物质，如硝酸盐、亚硝酸盐和二级胺，普遍存在于水和食物中，在变质的蔬菜和食物中含量更高。肉类食品的保存剂与着色剂可含有亚硝酸盐。亚硝酸盐和二级胺，在胃内酸性环境中合成具有致癌作用的亚硝胺，如河南林州市的流行病学调查表明，该地区食物中亚硝胺高含量与食管癌发病率有关。

（5）真菌毒素：黄曲霉菌广泛存在于受潮霉变的粮食作物中，以霉变的花生、玉米及谷类含量最多，黄曲霉毒素有多种，其中又以黄曲霉毒素B1致癌作用最强，动物实验可以诱发肝癌。

（6）其他化学致癌物：如铬可致肺癌，镉可致前列腺癌，镍可致鼻咽癌和肺癌，砷诱发皮肤癌，苯致白血病等。

2.物理性致癌因素　已证实的物理性致癌因素主要是电离辐射。此外，紫外线、热辐射、慢性炎症刺激、创伤和异物等亦可能与促癌有关。

（1）电离辐射：包括X线、T线和粒子辐射。长期接触X线和放射性元素，如镭、铀、氡、钴、锶、钍等，可引起皮肤癌、白血病和肺癌等。日本广岛、长崎原子弹爆炸后的幸存者中，白血病、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌的发病率明显增高。

（2）紫外线：长期暴晒于阳光和受紫外线过度照射者，易引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。着色性干皮病患者，由于先天性缺乏修复DNA所需的酶，不能将紫外线所致的DNA损害修复，皮肤癌发病率很高。

（3）热辐射（如烧伤瘢痕癌）、慢性炎症刺激（如慢性皮肤溃疡、慢性子宫颈炎等发生癌变）、创伤（骨折后发生骨肉瘤）或异物（如石棉引起胸膜间皮瘤）等也与肿瘤发生有关。

3.生物性致癌因素

（1）病毒：凡能引起人或动物肿瘤或体外能使细胞发生恶性转化的病毒均称为肿瘤病毒，其中1/3是RNA病毒，2/3为DNA病毒。在人类越来越多的证据显示，某些肿瘤的发生与病毒感染相关。到目前为止，发现与人类肿瘤关系比较密切的病毒有多种，如乙型肝炎和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）与肝细胞癌的发生有关；人乳头状瘤病毒（HPV）、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒与子宫颈癌的发生有关；EB病毒与鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤的发生有关。

（2）幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）：许多研究表明，HP感染引起的慢性胃炎与胃癌、胃低度恶性B细胞性淋巴瘤的发生有关。但HP与胃癌和胃淋巴瘤的因果关系及作用机制尚不十分清楚。

（3）寄生虫：已知埃及血吸虫病与膀胱癌的发生有关，日本血吸虫病与结肠癌的发生有关，华支睾吸虫病与胆管细胞性肝癌的发生有关。

（二）肿瘤发生的内在因素

肿瘤的发生和发展，除了外环境致癌因素的作用，机体的内在因素也起重要作用。这些因素包括遗传因素、免疫因素、内分泌因素、性别和年龄因素、种族和地理因素等。

1.遗传因素　在肿瘤的发生中，遗传因素的作用表现为对致癌因子的易感性和倾向性。

（1）呈常染色体显性遗传的肿瘤：如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经纤维瘤病等。其发生的分子基础与肿瘤抑制基因（如Rb、P53、APC）的失活有关。(https://www.daowen.com)

（2）呈常染色体隐性遗传的肿瘤：如着色性干皮病受日晒的皮肤几乎100%发生皮肤癌；毛细血管扩张性共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤。其发生的分子基础与从事DNA修复的基因突变，导致DNA修复缺陷有关。

（3）遗传因素与环境致癌因素起协同作用的肿瘤：如食管癌、乳腺癌、鼻咽癌、胃癌、大肠癌、肝癌、黑色素瘤等，虽有家族史或遗传倾向，但环境致癌因素的作用更为重要。

2.免疫因素　机体免疫功能状态在肿瘤的发生、发展中起着十分重要的作用。免疫功能低下者，如免疫（尤其是细胞免疫）缺陷或大量使用免疫抑制剂者，其恶性肿瘤发病率明显升高。肿瘤细胞逃脱免疫监视甚至破坏机体的免疫系统，可能与某些肿瘤的发生有关。

机体的抗肿瘤免疫以细胞免疫反应为主。一是通过免疫监视作用清除肿瘤细胞；二是通过T细胞活化、释放淋巴因子或介导细胞毒活性杀伤肿瘤细胞，其杀瘤效应细胞主要有：T杀伤细胞、K细胞、NK细胞和巨噬细胞。

3.内分泌因素　内分泌功能紊乱与某些肿瘤的发生、发展有一定关系。如乳腺癌、子宫内膜腺癌等与雌激素过多有关，切除卵巢和激素治疗可使肿瘤明显缩小。垂体前叶激素可促进肿瘤的生长和转移，肾上腺皮质激素可抑制某些造血系统恶性肿瘤的生长与扩散。

4.性别和年龄因素　肿瘤的发生在性别上有很大差异。如女性生殖器官肿瘤和甲状腺、乳腺及胆囊的恶性肿瘤明显多于男性，而男性的肺癌、食管癌、大肠癌、肝癌等明显多于女性。这除与激素水平有关外，主要还与接触致癌物质的机会有关。年龄对肿瘤的发生也有一定影响。如神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、髓母细胞瘤等好发于儿童和幼儿；部分间叶组织肿瘤如骨肉瘤、横纹肌肉瘤好发于青少年；上皮性恶性肿瘤以老年人多见。

5.种族和地理因素　某些肿瘤的发生有明显的种族和地区差异。如欧美人乳腺癌多见；日本人胃癌多见；我国广东人鼻咽癌多见，且移居海外的华裔其发病也高于当地人。这可能与不同的地理环境、饮食及生活习惯、遗传等多种因素有关。

二、肿瘤的发病机制

近年来，随着分子生物学的迅速发展，特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，已初步地揭示了某些肿瘤的发病机制。目前的研究表明，肿瘤从本质上来说是基因病。各种环境和遗传的致癌因素可能引起细胞的DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，使细胞发生转化，被转化的细胞通过肿瘤克隆性增生和附加基因突变，在逐渐演进和异质化的过程中发生恶性转化（恶变），形成恶性肿瘤。

（一）原癌基因的激活

原癌基因（protooncgene）是正常细胞内存在的一大类促进细胞增殖、阻止其发生分化并具有诱导细胞恶性转化潜能的基因群，如myc，myb，ras，sis，src等。正常情况下，原癌基因编码的蛋白质包括：生长因子类（如PDGF）、生长因子受体类（如EGF-R）、信号转导蛋白类（如GTP结合蛋白）及核内转录因子等。它们对正常细胞的生长与分化起正性调控作用。原癌基因可在各种致癌因素作用下被激活为有致癌活性的癌基因（oncogene）。激活的方式主要有：点突变、基因扩增和染色体重排或易位等。癌基因的表达产物为癌蛋白（oncoprotein），它具有多种生物活性，可在不同环节改变或扰乱细胞的正常代谢、生长和分化，导致细胞恶变。

（二）肿瘤抑制基因的失活

肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）是正常细胞内存在的一类可抑制细胞增殖、诱导细胞分化并具有潜在抑制癌变作用的基因群，如P53、Rb、NF-1、WT-1、DCC、APC、P16等。正常情况下，肿瘤抑制基因表达的蛋白对细胞生长与分化起负性调控作用。在致癌因素作用下，肿瘤抑制基因也可发生突变或缺失，或其表达蛋白与DNA肿瘤病毒蛋白相互作用而失活，使其对细胞生长的负性调控作用减弱或消失，其抑癌功能丧失，导致细胞过度增生和分化不成熟，进而发生恶性转化。

细胞DNA修复基因和凋亡调节基因在肿瘤发生中也起着重要的作用。DNA修复基因的突变或缺失，受损DNA错配碱基得不到更正而累积起来，造成细胞基因突变，细胞可发生恶变。细胞凋亡调节基因表达异常，如bc1-2基因的过度表达，可能与滤泡型恶性淋巴瘤的发生发展有关。

肿瘤的发生、发展是一个长时间、多因素、多步骤的演化过程。一般将致癌过程分为激发、促进和进展三个阶段，每个阶段都涉及一系列的基因突变积累，这就是恶性肿瘤发生的多阶段突变学说。①激发阶段：正常细胞在致癌因素作用下，基因突变转化为潜在的癌细胞，此过程一般较短暂；②促进阶段：潜在的癌细胞在促进因子或辅助致癌物质作用下转化为癌细胞，此过程需要时间长；③进展阶段：癌细胞恶性程度与日俱增，表现出失控性增生、异质性增加、侵袭性增强和发生转移等恶性生物学行为。这与某些原癌基因和肿瘤抑制基因突变的积累有关。

思考题

1.名词解释：肿瘤　肿瘤异型性　转移　肿瘤复发　恶病质　癌　肉瘤　癌前病变　原位癌

2.简述肿瘤的生长方式及临床意义。

3.举例说明良性肿瘤与恶性肿瘤的区别。

4.癌与肉瘤有何区别？

5.简述常见肿瘤（乳头状瘤、腺瘤、鳞癌、腺癌、纤维瘤、平滑肌瘤、纤维肉瘤）的病理特点。

6.某患者右小腿发生肿瘤，根据肿瘤命名原则，试分析可发生哪些种类的良、恶性肿瘤？