第二节 肝脏疾病
第二节 肝脏疾病
一、病毒性肝炎
病毒性肝炎（viral hepatitis）是由肝炎病毒感染引起的传染病，以肝细胞变性、坏死为主要病变特征。肝炎病毒主要有甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型（HCV）、丁型（HDV）、戊型（HEV）及庚型（HGV）六种。病毒性肝炎在世界各地都有发生和流行，我国是高发区，其中乙型肝炎表面抗原携带者约占人口总数的10%，每年因肝病死亡者约30万人，大多与乙型肝炎病毒感染有关。
（一）病因和发病机制
1.病因及传播途径 目前对各型肝炎病毒所引起的肝炎临床流行病学特点等已比较了解，见表9-1。
表9-1 各型肝炎的病因和发病特点
【知识拓展】
大三阳、小三阳
“大三阳”和“小三阳”是指进行乙型肝炎病毒抗原抗体系统（简称乙型肝炎两对半）体检时的两种不同结果。所谓“乙型肝炎两对半”，是指5项临床检测指标，它们分别是：①乙肝表面抗原（HBsAg）；②乙肝表面抗体（抗-HBs）；③乙肝e抗原（HBeAg）；④乙肝e抗体（抗-HBe）；⑤乙肝核心抗体（抗-HBc）。通常把①③⑤项呈阳性（或+）称为大三阳，①④⑤项呈阳性（或+）称小三阳。
一般认为，“大三阳”表示病毒复制活跃，若同时伴有乙肝病毒DNA阳性，说明具有较强的传染性；同时演变成慢性乙型肝炎的可能性也比较大。小三阳表示病毒已基本停止复制，传染性比“大三阳”小，若乙肝病毒DNA阴性，则基本不再具有传染性。
大小三阳都是反映体内乙肝病毒数量和活跃程度的一个数据，只是反映人体内携带病毒的状况，都不能反映肝脏功能的正常与否，也不能说明肝细胞损伤状况，因而不能用来判断病情的轻重。
“大三阳”、“小三阳”伴有血清转氨酶升高和其他肝功能异常才诊断为乙肝患者。
2.发病机制 比较复杂，尚未完全阐明，取决于多种因素，尤其与机体的免疫状态密切相关。目前对乙型病毒性肝炎研究较多，简要介绍如下。
乙型肝炎的发生与人体对病毒的细胞毒性免疫反应密切相关。HBV侵入机体后进入肝细胞内复制繁殖，继而释放入血，并在肝细胞表面留下特异性病毒抗原，此抗原作为靶抗原引起机体的免疫反应。当病毒由肝入血后使淋巴细胞致敏，致敏的T细胞与肝细胞表面的抗原结合，发挥淋巴细胞毒作用，杀伤靶细胞以清除病毒，同时亦损伤了含有病毒抗原信息的肝细胞。
由于人体细胞免疫反应、感染病毒数量与毒力不同，引起肝细胞的病变类型及损伤程度不同，故乙型肝炎常表现为不同的临床病理类型：①免疫功能正常，感染病毒数量较少、毒力较弱时，发生急性普通型肝炎；②免疫功能过强，感染病毒数量多且毒力又强时，则发生重型肝炎；③有病毒感染，但免疫功能不足，使部分未被杀灭的病毒在未受损伤的肝细胞内反复复制，导致肝细胞反复损害而成为慢性肝炎；④免疫功能耐受或缺乏，使病毒与宿主共生，在细胞内持续存在，而被病毒感染的肝细胞又不受损害，成为无症状的病毒携带者。
一般认为甲型、丁型肝炎可能是由HAV、HDV在肝内繁殖直接引起肝细胞损伤。
（二）基本形态学变化
各型肝炎病变基本相同，都是以肝细胞的变性、坏死为主，同时伴有不同程度的炎性细胞浸润、肝细胞再生和纤维组织增生。
1.肝细胞变性坏死
（1）肝细胞变性：常见有两种类型。
1）细胞水肿：为最常见的病变，肝细胞明显肿大，胞质疏松呈网状、半透明，称为胞质疏松化。进一步发展，肝细胞高度肿胀呈球形，胞质几乎完全透明，称气球样变（ballooning degeneration）（图9-7）。
图9-7 急性病毒性肝炎肝细胞水肿
2）嗜酸性变：常累及单个或几个肝细胞，散在于肝小叶内。镜下见肝细胞体积缩小，胞质浓缩，嗜酸性增强，颗粒消失，呈均匀致密的深红色，细胞核染色亦较深。
（2）肝细胞坏死：一般也有两种类型。
1）嗜酸性坏死：由上述的嗜酸性变发展而来，胞质进一步浓缩，核也浓缩消失，最终形成深红色浓染的圆形小体，称嗜酸性小体（acidophilic body）（图9-8），为单个肝细胞死亡，属细胞凋亡。
图9-8 急性病毒性肝炎嗜酸性小体
2）溶解性坏死：由严重的细胞水肿发展而来。根据肝细胞坏死的范围和分布特点，可分为：①点状坏死：指单个或数个肝细胞的坏死。常见于急性普通型肝炎（图9-9）。②碎片状坏死：指肝小叶周边界板处肝细胞的灶状坏死。常见于轻度、中度慢性肝炎（图9-10）。③桥接坏死：指中央静脉与汇管区之间、两个汇管区之间、或两个中央静脉之间互相连接的肝细胞坏死带。常见于中度和重度慢性肝炎。④大片坏死：指几乎累及整个肝小叶的大范围肝细胞坏死。常见于重型肝炎。
2.炎细胞浸润 在坏死灶和汇管区有不同程度的炎细胞浸润，呈散在或灶状分布；主要为淋巴细胞和单核细胞，也可见少量中性粒细胞和浆细胞。
3.肝细胞再生 坏死的肝细胞由周围的肝细胞通过分裂再生而修复。再生的肝细胞体积较大，胞质略呈嗜碱性，细胞核大而深染，有时可见双核。再生的肝细胞可沿原有的网状支架排列。如坏死严重、原小叶内网状支架塌陷、再生的肝细胞呈团块状排列，此称为结节状再生。
4.间质反应性增生和小胆管增生
（1）Kupffer细胞增生：是肝内单核吞噬细胞系统的炎性反应。增生的细胞呈梭形或多角形，胞质丰富，突出于窦壁或脱入窦内成为游走的吞噬细胞，吞噬坏死组织碎片或色素颗粒等。
图9-9 急性病毒性肝炎
肝细胞点状坏死伴炎细胞浸润
图9-10 慢性病毒性肝炎
肝小叶界板碎片状坏死，坏死灶和汇管区内大量炎细胞浸润
（2）间叶细胞和成纤维细胞增生：存在于肝脏间质内的间叶细胞，具有多向分化的潜能，早期可增生分化为组织细胞，参与炎症反应。后期成纤维细胞可增生并参与修复。若纤维组织大量增生，形成穿插于肝小叶内的纤维间隔，可导致肝硬化。
（3）慢性且坏死较严重的病例，在汇管区或大片坏死灶内可见小胆管的增生。
（三）临床分型
病毒性肝炎除按病因分为甲、乙、丙、丁、戊、庚6型外，还从临床病理角度分为普通型及重型两大类；在普通型中又分为急性及慢性两类；急性有黄疸型及无黄疸型；慢性有轻、中、重三类；重型中又分为急性及亚急性两种。病毒性肝炎临床分型：
1.急性普通型肝炎 最常见。黄疸型和无黄疸型两者病变基本相同。我国以无黄疸型肝炎居多，其中多为乙型肝炎，一部分为丙型。黄疸型肝炎的病变略重，病程较短，多见于甲型、丁型、戊型肝炎。
（1）主要病变是肝细胞广泛变性：以胞质疏松化和气球样变最为普遍。坏死轻微，肝小叶内可有散在的点状坏死及嗜酸性小体。汇管区及肝小叶内有淋巴细胞、单核细胞浸润。黄疸型者坏死稍重，毛细胆管腔内有胆栓形成。
（2）异常变化与临床联系：由于肝细胞弥漫性肿胀，使肝体积增大、被膜紧张，刺激神经末梢引起肝区疼痛或压痛。肝细胞坏死，细胞内的酶释放入血，故血清谷丙转氨酶（SGPT）升高，同时还可引起其他肝功能异常。肝细胞坏死影响胆红素代谢，加之毛细胆管受压或胆栓形成等引起黄疸。
（3）结局：本型肝炎多数在半年内治愈，点状坏死肝细胞能完全再生修复。部分病例（多为乙型、丙型肝炎）恢复较慢，其中乙型肝炎为5%～10%，丙型肝炎约70%可转变为慢性肝炎。
2.慢性普通型肝炎 病毒性肝炎病程持续半年以上者即为慢性肝炎。相关因素有：感染的肝炎病毒类型、治疗不当、营养不良、同时患其他传染病、饮酒、服用对肝脏有损害的药物以及免疫因素等。根据肝细胞坏死及纤维化程度将慢性肝炎分为轻、中、重三型。
（1）轻度慢性肝炎：点状坏死，偶见轻度碎片状坏死，汇管区慢性炎性细胞浸润，周围有少量纤维组织增生。肝小叶界板无破坏，小叶结构清楚。
（2）中度慢性肝炎：肝细胞变性、坏死较明显，中度碎片状坏死和特征性的桥接坏死。小叶内有纤维间隔形成，但小叶结构大部分保存。
（3）重度慢性肝炎：重度的碎片状坏死与大范围的桥接坏死。坏死区出现肝细胞不规则再生，纤维间隔分割肝小叶结构。
晚期逐步转变为肝硬化。若在慢性肝炎的基础上发生新鲜的大片坏死，即转变为重型肝炎。
3.重型病毒性肝炎 本型病情严重。根据起病急缓及病变程度，分为急性重型和亚急性重型两种。
（1）急性重型肝炎：少见。起病急骤，病变发展迅猛，病程短，病死率高，多数患者在10天内死亡。
1）形态学变化：①肉眼观：肝体积显著缩小，尤以左叶为甚，重量减至600～800g（正常成人1 300～1500g），质地柔软，被膜皱缩（图9-11）。切面呈黄色或红褐色，有的区域呈红黄相间的斑纹状。②镜下：肝细胞坏死严重而广泛，肝索解离，肝细胞溶解，出现弥漫性大片坏死。坏死多自小叶中央开始，向四周扩延，仅小叶周边部残留少数变性的肝细胞。肝窦明显扩张充血甚至出血，Kupffer细胞增生肥大，并吞噬细胞碎屑及色素。小叶内及汇管区大量炎细胞浸润。残留的肝细胞无明显再生现象。
2）异常变化与临床联系：大量肝细胞迅速溶解坏死可导致：①胆红素大量入血引起肝细胞性黄疸；②凝血因子合成障碍及发生弥散性血管内凝血（DIC）导致出血现象，如皮肤或黏膜瘀点、瘀斑、呕血、便血；③肝衰竭，对各种代谢产物的解毒功能障碍，导致肝性脑病。此外，由于胆红素代谢障碍及血液循环障碍等，还可诱发肾衰竭，称肝肾综合征。患者可出现少尿、无尿或管型尿等。
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图9-11 急性重型肝炎
肝体积显著缩小，尤以左叶为著，表面被膜皱缩
3）结局：本型肝炎大多在短期内死亡，死因主要为肝衰竭，其次为消化道大出血、肾衰竭、DIC等。少数可转变为亚急性重型肝炎。
（2）亚急性重型肝炎：多数由急性重型肝炎迁延而来，或起始病变比较缓和，呈亚急性经过。少数病例由普通型肝炎恶化而致。病程可达一至数月。
1）形态学变化：①肉眼观：肝脏不同程度缩小，被膜皱缩，呈黄绿色。病程较长者可见大小不一的结节，质地略硬。②镜下：肝细胞大片状坏死和肝细胞结节状再生。由于坏死区网状纤维支架塌陷和胶原纤维化，使再生的肝细胞不能按原有支架排列，呈不规则结节状。小叶内外可见明显的淋巴细胞和单核细胞浸润。小叶周边部小胆管增生并可有胆汁淤积形成胆栓。
2）异常变化与临床联系及结局：因有肝细胞较大范围坏死，临床上有较重的肝功能不全表现和多项实验室检查异常指标。如及时正确治疗可停止发展并有治愈的可能，部分转变为坏死后性肝硬化，病情严重者死于肝衰竭。
二、肝硬化
肝硬化（liver cirrhosis）是由各种原因引起的一种慢性肝脏疾病。主要病变为肝细胞弥漫性变性、坏死、纤维组织增生和肝细胞结节状再生，三种病变反复交错进行，导致正常肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝脏变形、变硬而形成肝硬化。临床上早期可无明显症状，后期则出现不同程度的门静脉高压症和肝功能障碍。
（一）病因和发病机制
尚未完全清楚。常见的因素有：
【病例摘要】
患者，男，45岁。因厌食、厌油腻、乏力，右上腹疼痛入院。临床体检患者表现为肝区触痛，肝肿大至肋下3cm。血清学检查HBsAg阳性，谷丙转氨酶升高（120单位）。经治疗病情不见明显好转，8个月后行肝脏穿刺活检，镜下表现为碎片状坏死和桥接坏死，小叶周边纤维组织增生，多量淋巴细胞浸润。
试分析：
（1）患者最可能的诊断是什么？依据有哪些？
（2）患者为何出现肝脏肿大、肝区疼痛？
（3）该病是如何发生的？
1.病毒性肝炎 是我国肝硬化的主要原因，尤其是乙型和丙型病毒性肝炎与肝硬化的发生有密切关系。据统计，肝硬化者HBsAg阳性率高达76.7%；慢性丙型肝炎患者中20%～30%发展为肝硬化。
2.慢性酒精中毒 长期大量饮酒导致的肝损害统称为酒精性肝病，包括脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化，三者之间存在连续演进的关系，是欧美国家肝硬化的主要因素。酒精性肝病引起的肝硬化可占总数的60%～70%。由于乙醇在体内代谢过程中产生的乙醛对肝细胞有直接毒害作用，使肝细胞发生脂肪变性而逐渐进展为肝硬化。
3.营养缺乏 食物中长期缺乏蛋氨酸或胆碱类物质时，使肝脏合成磷脂障碍而经过脂肪肝发展为肝硬化。
4有毒物质的损伤作用 许多化学物质如四氯化碳、砷、磷和一些药物等可以损伤肝细胞，长期作用可引起肝硬化。
肝硬化发病机制中的关键环节是进行性纤维化。上述各种因素引起肝细胞弥漫性损害，如长期作用、反复发作，则导致肝内广泛纤维组织增生。增生的纤维有两种来源：其一是肝细胞坏死后，肝小叶内的网状支架塌陷、聚积、胶原化（又称无细胞硬化）或由贮脂细胞转变为成纤维细胞产生胶原纤维；其二为汇管区的成纤维细胞增生并产生胶原纤维。肝小叶网状支架塌陷后，使再生的肝细胞不能沿原有支架排列，形成不规则的再生肝细胞结节。广泛增生的胶原纤维一方面向肝小叶内伸展，分割肝小叶；另一方面与肝小叶内的胶原纤维连接形成纤维间隔包绕原有的或再生的肝细胞团，形成假小叶。这些病变随着肝细胞不断坏死与再生而反复进行，最终形成弥漫全肝的假小叶，并导致肝内血液循环改建和肝功能障碍而形成肝硬化（图9-12）。
图9-12 门脉性肝硬化假小叶形成过程示意图
（二）分类及特点
由于引起肝硬化的病因及其发病较为复杂，因而至今尚无统一分类方法。一般是按照病因或依据形成结节的大小进行分类。国际形态分类分为大结节型、小结节型、大小结节混合型及不完全分割型四型；按病因可分为：病毒性肝炎性、酒精性、胆汁性、淤血性、寄生虫性等；我国常采用的是结合病因、病变特点以及临床表现的综合分类法，将肝硬化分为门脉性、坏死后性、胆汁性、淤血性、寄生虫性等。下面主要介绍我国分类法中常见的三种肝硬化类型。
图9-13 门脉性肝硬化
肝缩小变硬，表而呈弥漫的细颗粒状
1.门脉性肝硬化（portalc irrhosis） 是最常见的一型肝硬化，遍布世界各地。相当于国际形态分类中的小结节性肝硬化。
（1）形态学变化：①肉眼观：早期肝脏体积和重量可正常或稍增大，质地正常或稍硬。后期肝脏体积明显缩小，重量减轻至1000g以下，硬度增加，表面和切面呈弥漫全肝的小结节。结节大小相仿，直径多在0.15～0.5cm之间，一般不超过1cm（图9-13）。肝被膜增厚。切面见有圆形或类圆形岛屿状结构，其大小与表面的结节一致，周围有灰白色纤维组织条索或间隔包绕。②镜下见：正常肝小叶结构破坏，被假小叶所取代。假小叶是指由广泛增生的纤维组织分割包绕原来的肝小叶和结节状再生的肝细胞成大小不等的圆形或类圆形的肝细胞团（图9-14）。假小叶内肝细胞排列紊乱，可有变性、坏死及再生；再生的肝细胞体积大，核大且深染，或有双核；中央静脉缺乏、偏位或两个以上，有时汇管区也被包绕在假小叶内。包绕假小叶的纤维间隔宽窄比较一致，内有少量淋巴细胞和单核细胞浸润，并可见小胆管增生。
图9-14 门脉性肝硬化（镜下）
由增生的纤维组织分割包绕肝小叶及肝细胞结节状再生而成的假小叶
（2）异常变化与临床联系：病变早期由于肝功能代偿，患者可无或仅有较轻的临床表现。随病变发展，肝功能代偿逐渐丧失，患者出现一系列临床症状，主要表现为两大症候群。
1）门脉高压症：指门静脉压力超过1.96kPa（正常门静脉压0.93～1.33kPa）。门静脉压力增高主要有三种原因：一是窦性阻塞。肝内广泛的结缔组织增生，肝血窦闭塞或窦周纤维化，使门静脉循环受阻；二是窦后性阻塞。假小叶压迫小叶下静脉，使肝窦内血液流出受阻，进而影响门静脉血流入肝血窦；三是窦前性阻塞。肝内肝动脉小分支与门静脉小分支在汇入肝窦前形成异常吻合，使压力高的动脉血流入门静脉。门静脉压力升高后，常出现一系列的症状和体征。主要表现如下：
a.慢性淤血性脾肿大：有70%～85%的患者出现脾肿大。由于脾静脉回流受阻，脾因慢性淤血及结缔组织增生而肿大。肉眼观：脾肿大，重量多在400～500g（正常140～180g），少数可达800～1000g。镜下：脾窦扩张，窦内皮增生、肿大，脾小体萎缩，红髓内纤维组织增生，部分可见含铁结节。脾肿大后可伴有脾功能亢进，对血细胞破坏增多，患者表现贫血及出血倾向。
b.胃肠淤血、水肿：门静脉压力升高，胃肠静脉血回流受阻，导致胃肠壁淤血、水肿，影响胃肠道消化吸收功能，患者出现腹胀、食欲不振、消化不良等症状。
c.腹水：为淡黄色透明的漏出液，量较大，以致腹部明显膨隆。腹水形成的原因有：①门静脉高压使门静脉系统的毛细血管流体静压升高，管壁通透性增大，液体漏入腹腔；②肝细胞合成白蛋白能力降低，导致低蛋白血症，使血浆胶体渗透压降低；③肝脏对醛固酮、抗利尿激素灭活能力降低，使血中激素水平升高，引起水钠潴留。
d.侧支循环形成（图9-15）：正常时，门静脉系统的血进入肝脏后经肝内循环，由肝静脉出肝注入下腔静脉。当发生门静脉压力升高，门静脉和腔静脉间的吻合支逐渐扩张形成侧支循环，使门静脉血绕过肝脏直接通过上、下腔静脉回流到右心房。主要的侧支循环和并发症有：①门静脉血经胃冠状静脉、食管静脉丛、奇静脉流入上腔静脉；常致食管下段静脉丛曲张，如发生破裂可引起致命性大出血，是肝硬化患者常见的死亡原因之一，这种情况发生在腹压升高或受粗糙食物磨损时；②门静脉血经肠系膜下静脉、直肠静脉丛、髂内静脉进入下腔静脉；引起直肠静脉丛曲张，形成痔核，破裂可出现便血；③门静脉血经附脐静脉、脐周静脉网，向上经胸腹壁静脉进入上腔静脉；向下经腹壁下静脉进入下腔静脉，引起脐周浅静脉高度扩张（图9-15右），形成“海蛇头”现象。
图9-15 肝硬化时侧支循环模式图
2）肝功能不全：主要是肝细胞长期反复受到损伤的结果。可出现以下症状和体征：
a.蛋白质合成障碍：肝细胞受损伤后，合成蛋白的功能降低，使血浆白蛋白减少。同时由于从胃肠道吸收的一些抗原性物质不经肝细胞处理，直接经侧支循环进入体循环，刺激免疫系统合成球蛋白增多，故出现血浆白蛋白、球蛋白比值下降或倒置现象。
b.出血倾向：患者可有皮肤、黏膜或皮下出血。主要与肝脏合成凝血因子减少、脾肿大伴脾功能亢进、血小板破坏过多有关。
c.胆色素代谢障碍：因肝细胞坏死、肝内胆管胆汁淤积而出现肝细胞性黄疸，多见于肝硬化晚期。
d.对激素的灭活功能减弱：由于肝脏对雌激素灭活功能减弱，导致雌激素水平升高，表现为蜘蛛痣和肝掌。此外，男性患者可出现睾丸萎缩、乳腺发育；女性患者出现月经不调、不孕等。
e.肝性脑病：是肝功能极度衰竭的表现，为肝硬化患者死亡的又一重要原因。
2.坏死后性肝硬化（postnecrotic cirrhosis） 相当于国际形态分类中的大结节型和大小结节混合型肝硬化，是在肝细胞发生大片坏死的基础上形成的。
（1）形态学变化：①肉眼观：肝脏体积缩小，质地变硬，以左叶为甚。与门脉性肝硬化不同之处在于肝脏变形明显，结节大小悬殊，直径在0.5～1cm之间，最大直径可达5～6cm；切面纤维结缔组织间隔宽，且厚薄不均。②镜下：肝细胞坏死范围及其形状不规则，故假小叶形态大小不一，可呈半月形、地图形，也可见圆形及类圆形，较大的假小叶内有时可见数个完整的肝小叶，有的可见残存的汇管区集中现象；假小叶内的肝细胞有不同程度的变性、坏死；若由病毒性肝炎引起，常可见肝细胞水肿、嗜酸性变或有嗜酸小体形成。纤维间隔较宽，其内有多量炎细胞浸润及小胆管增生。
（2）结局：坏死后性肝硬化因肝细胞坏死较严重，病程也较短，故肝功能障碍较门脉性肝硬化重且出现较早，而门静脉高压症较轻且出现晚。本型肝硬化癌变率也较门脉性肝硬化高。
3.胆汁性肝硬化（biliary cirrhosis） 是由于胆道阻塞、胆汁淤积引起的肝硬化。较少见。根据病因不同，分原发性和继发性两种。
原发性胆汁性肝硬化在我国少见，原因不明，可能与自身免疫反应有关，因为在患者血中可检查到自身抗体。可由肝内小胆管的慢性非化脓性胆管炎引起。
继发性胆汁性肝硬化的原因与长期肝外胆管阻塞（如胆石、胰腺癌、胆道先天闭锁）和胆道上行性感染两种因素有关。长期的胆管阻塞、胆汁淤积，使肝细胞变性、坏死，继发结缔组织增生而导致肝硬化。
形态学变化：①肉眼观：肝脏缩小不如前两型肝硬化明显（早期肝脏常肿大），质中等硬度，表面较光滑呈细小结节或无明显结节，相当于国际形态分类中的不全分割型。颜色呈深绿色或绿褐色。②镜下：早期小叶间胆管上皮细胞水肿、坏死，周围有淋巴细胞浸润；后期由于小胆管破坏而致结缔组织增生并伸入肝小叶内，假小叶呈不完全分割型；肝细胞变性、坏死明显，坏死肝细胞肿大，胞质疏松呈网状，核消失。假小叶周围结缔组织的分割包绕不完全。
4.淤血性肝硬化 常见于慢性充血性心力衰竭。
5.寄生虫性肝硬化 主要见于慢性血吸虫病。