小儿恶性常染色体隐性遗传骨硬化症 （infantile malignant arOP）

（一）小儿恶性常染色体隐性遗传骨硬化症 （infantile malignant arOP）

小儿恶性arOP是骨硬化症最严重的一种临床亚型。患者在出生后不久即发病，并在成年前 (经常在学龄前)死于贫血和感染等并发症［7，8］。患者破骨细胞缺陷、骨吸收不足、矿化骨异常堆积、生长发育迟缓。最严重的致死并发症是骨髓腔空间不足造成的骨髓功能不全、造血异常、血细胞减少、髓外造血组织 (肝、脾)肿大［7］。由于颅面部骨发育异常患者往往表现出颅骨畸形、小头畸形、前额突出等特异性面部特征；不断扩大的颅骨压迫颅面部，可导致失明、耳聋、面部麻痹［7，9-11］。牙齿萌出缺陷和严重的龋齿、低钙血症也是常见的症状，后者有导致继发性甲状旁腺功能亢进症的风险［12］。骨髓移植是目前治疗小儿恶性arOP的主要手段。

小儿恶性arOP的八个已知致病基因是：①T-细胞免疫调节因子1［TCIRGl，T-cell immune regulator 1，别名V型ATP酶质子泵116kDa亚基a3(ATP6i，V-type proton ATPase 116 kDa subunit a isoform 3)］；②氯离子通道7α亚基 (CLCN7，Chloride channel 7 alpha subunit)；③骨硬化症相关跨膜因子1［OSTMl，Osteopetrosis-associated transmembrane protein 1，别名灰色致死基因(gl，grey lethal)］；④分选连接蛋白10(SNXl0，Sorting nexsin 10)；⑤PH结构区域蛋白M家族成员1［PLEKHMl，pleckstrinhomology domain containing，family M(with RUN domain)member 1］；⑥肿瘤坏死因子受体超家族成员11［TNFRSFl l A，tumor necrosis factor receptor superfamily，member 11，别名NF-κB激活因子受体(RANK，Receptor activator of nuclear factor kappa-B)］；⑦碳酸酐酶Ⅱ (CAⅡ，Carbonic anhydraseⅡ)；⑧肿瘤坏死因子配体超家族成员11［TNFSFl l，tumor necrosis factor ligand superfamily，member 11，别名NF-κB激活因子受体-配体 (RANKL，Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)］［12-20］(表9-1)。

1.TCIRGl(别名ATP6i，OC-l l6，a3)基因缺陷 该基因编码控制破骨细胞外酸化的V型ATP酶质子泵亚基，报道50%～60%arOP患者携带此基因缺陷［13，17］。在病例研究中，Heaney等人报道了两例患者ATP6i基因11q12-13区域与骨硬化症相关［21］；Frattini等人报道了9例患者中5例与ATP6i基因编码区无义突变相关，3例与ATP6i基因同一内含子剪切受体位点突变相关，而这些突变都会导致ATP6i蛋白转录翻译异常［13］；Kornak等报道了10例患者5例与ATP6i基因突变相关［22］；而Michigami等人报道了2例患者的ATP6i基因的2种新型突变 (第19内含子的剪切供体位点T-C突变和第9外显子上的删除/插入突变)，都导致ATP6i无法正常转录［23］。

2.CLCN7缺陷CLCN7编码电压依赖性氯离子通道CLC蛋白家族成员7(CLC-7)的α亚基。CLC-7在破骨细胞褶皱膜上高表达，也是破骨细胞酸化功能的必需蛋白。相比ATP6i突变，CLCN7基因缺陷的致病性和危害性都较低。对骨硬化症的贡献相比V型ATP酶质子泵基因缺陷较小。Frattni证明约15% arOP患者携带CLCN7基因突变［16］。Kornak等最早报道小儿恶性常染色体隐性遗传骨硬化症患者携带有CLCN7突变［14］。某些错义突变的CLCN7蛋白仍然保留部分功能甚至增益功能，因此CLCN7突变导致的临床表征更具有异质性。有的CLCN7突变和ATP6i突变相似，导致严重的骨硬化症，发病于婴儿期，伴随神经系统病变［14，16，24］。另一些 CLCN7突变导致缓和的症状，包括过渡型常染色体隐性遗传型和II型成人良性常染色体显性遗传型 ［比如阿尔伯斯-勋伯格病 (Albers-Schonberg disease)］［16，17］。

3.OSTMl(gl)基因突变 OSTMl编码氯离子通道蛋白CLC-7 的β亚基。Quarello等人报道了第一例OSTMl第5外显子缺失导致的9天大男婴的小儿恶性arOP［25］。患者血细胞减少、进行性肝衰竭、全身性骨密度增加、皮质髓质分化缺失、破骨细胞没有骨吸收活性、骨髓空间减少［25］。2% ～6%的arOP患者携带OSTMl基因突变。(https://www.daowen.com)

4.SNXl0基因缺陷 SNXl0编码分选蛋白10，通过由磷酸肌醇结合域PX定位于内体小泡上［26，27］。SNXl0的PX结构域也与V 型ATP酶质子泵的V1亚基D亚型结合，参与V型ATP酶质子泵的转运［26，27］。SNXl0是最近被报道的一个新的骨硬化症相关基因［12］，目前发现约4%的症状比较缓和的arOP患者携带SNXl0基因突变。最早是同一家族的四名arOP患者上发现一个SNXl0错义突变［26，27］。紧接着，来自16个家庭的23位arOP患者都被发现携带SNXl0突变。目前发现的所有SNXl0突变都位于PX蛋白结构域上［26-29］。

5.PLEKHMl基因缺陷PLEKHMl编码结合了Rab7小G蛋白的一个胞浆蛋白，虽然已知Rab7与溶酶体小泡转运相关，但PLEKHMl具体的功能还不清晰，猜测可能参与调节溶酶体转运、分泌过程。目前PLEKHMl相关的arOP仅有两例［18，30］，突变造成的截断蛋白缺乏Rab7结合域［18，30］。

6.TNFRSFl l A(RANK)和TNFSFl l(RANKL)基因缺陷TNFSF11是由基质细胞分泌的细胞因子，支持破骨细胞分化；TNFRSF11A为其在破骨细胞上的受体。1% ～4%的arOP患者携带TNFRSFl l A缺陷，1% ～3%的arOP患者携带TNFSFl l缺陷［31］。携带CLCN7、OSTMl、ATP6i、SNXl0、PLEKHMl基因突变的患者体内有相当数量的破骨细胞，然而这些破骨细胞没有骨吸收功能，这一类骨硬化症又统称为破骨细胞富集型 (osteoclast-rich)骨硬化症。携带TNFRSFl l A缺陷和TNFSFl l缺陷的患者体内缺少破骨细胞［19，20］，这一类骨硬化症又统称为破骨细胞缺乏型 (osteoclast-poor)骨硬化症。