一、骨硬化症

骨是一个刚性但是动态的器官。一个健康的骨结构，需要平衡、适中的骨量和符合生物力学标准的微结构，才能以最少的有机质和无机质材料来承担最大的强度，从而满足生物体的生理需求［1-3］。骨骼形成以后，仍然不断有旧的骨组织的降解和新的骨组织的合成重建，称为骨骼重建 (bone remodeling)［1-3］。骨骼重建在生物体的一生中调节骨骼的结构和功能都是不可缺少的，骨骼重建的失衡往往导致相关的骨疾病 (石骨症和骨质疏松症等)［1-3］。

骨硬化症 (osteopetrosis)，又称石骨症 (manblebone)或原发性脆骨硬化症 (osteosclerosisfragilis)，是一种破骨细胞 (osteoclast，OC)缺失或者破骨细胞功能缺陷引起的全身性骨质增加、骨骼硬化的多类型的罕见遗传病［1-6］。骨硬化症的临床表现包括全身性的骨密度增加，骨和软骨组织过度钙化，骨小梁重吸收变慢，以致骨中缺少骨板层及成骨细胞，失去弹性，骨小梁结构不良，骨质脆易断，骨髓腔明显缩小甚至闭塞，骨皮质和松质硬化，二者之间不能分辨。骨皮质增生，骨松质致密，是全身骨骼X线的特征性改变。有时也会伴随造血异常、代谢异常、病变骨区域感染及神经性并发症等其他临床表现。最严重的情况是颅骨骨质增生，单侧或颅神经椎间孔双边闭塞，导致严重的临床症状，如耳聋、面瘫和相应颅神经麻痹导致的视神经受压。在这些患者体内，往往功能失调的破骨细胞和功能正常的破骨细胞共存。导致骨硬化症/石骨症的突变基因，可以是影响破骨细胞分化和功能的基因，也可以是影响破骨细胞前体的招募和迁移的基因。骨硬化症/石骨症可以是破骨细胞自发性的，即破骨细胞内的信号因子/受体/转录因子的编码基因发生突变；也可以是破骨细胞非自发性的，即基质细胞或成骨细胞中编码激活破骨细胞的细胞因子/膜蛋白的基因发生突变。由于致病的基因突变各异，不同亚型的骨硬化症在严重程度、并发症上表现各有不同。根据携带基因突变类型的不同，骨硬化症可以分为常染色体隐性遗传骨硬化症 (autosomal recessive OP，arOP)和常染色体显性遗传骨硬化症 (autosomal dominant，ADO)。arOP可以进一步分为小儿恶性arOP和过渡性arOP；ADO可以进一步分为I型 (ADOI)和II型 (ADOII)(表1)。此外还有一些特殊类型的骨硬化症［7］(表9-1)。(https://www.daowen.com)