八、调脂治疗
（一）治疗原则
（1）大量临床研究证实LDL-C升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardio-vascular disease，ASCVD）发生、发展的关键，降低LDL-C水平可以稳定、延缓或改善动脉粥样硬化性病变。因此，LDL-C为调脂治疗的首要干预靶点；高TG血症患者体内升高的残粒脂蛋白水平很可能具有致动脉粥样硬化的作用。故，非HDL-C为次要干预靶点。
（2）临床上是否启动调脂药物治疗，需要对个体进行ASCVD风险程度评估，并根据风险程度设定调脂治疗的目标值。LDL-C基线较高且治疗后仍不能达到目标值者，其LDL-C值至少降低50%。极高危患者LDL-C基线值低于目标值时，LDL-C值仍应在原来基础上降低30%左右。
（3）调脂治疗药物首选他汀类药物。根据中国的人群特点，他汀类药物剂量推荐从中等强度开始，以后根据疗效和个体耐受情况调整，必要时，也可选择与其他调脂药物联合使用。中国人群中他汀类最大剂量的治疗获益及安全性尚未得到确定，而越来越多的研究表明，高强度他汀类药物治疗伴随着更高的肌病发生率及肝酶水平上升风险，在中国人群中更为突出。
（二）总体心血管病危险评估
LDL-C或TC水平对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病危险具有独立的预测作用。而个体发生ASCVD危险，取决于LDL-C或TC水平与其他多个危险因素交互作用的结果。评价ASCVD的总体危险，有助于血脂异常患者确定调脂治疗的决策，也有助于临床医生针对有多个危险因素的患者制定出个体化的治疗决策（图2-3-1）。
图2-3-1 ASCVD总体发病危险评估流程图
［摘自《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》］
（三）调脂治疗的目标值
虽然各国指南对设定调脂治疗的目标值有不同看法，但新近发表的中国血脂防治指南认为设立调脂治疗的目标值，有利于改善血脂异常患者治疗的依从性，有利于医生更加准确地评价治疗方法的有效性。不同ASCVD危险分层LDL-C和非HDL-C治疗达标值见表2-3-4。
表2-3-4 不同ASCVD危险分层LDL-C和非HDL-C治疗达标值
目前尚无对80岁以上的高龄老年人开展他汀类药物治疗靶目标的随机对照研究，故对高龄老年人开展他汀类药物治疗的靶目标不做特别推荐。调脂治疗前，应结合高龄老年人的全身状况、肝肾功能、获益/风险等进行综合评估，制定个体化治疗方案，且起始剂量不宜太大。
（四）调脂的非药物治疗
（1）血脂异常与饮食和生活方式有着密切的关系。因此，合理饮食和改善生活方式是治疗血脂异常的基础。在满足每日营养和总能量需要的基础上，脂肪摄入量不应超过总能量的30%，一般人群中饱和脂肪酸的摄入量不超过10%，在高胆固醇血症患者中不超过7%。高TG血症患者更应减少每日脂肪的摄入量。
（2）改善生活方式，如超重者适当控制体重、适量运动，戒烟、限酒在血脂异常防治中不管是否进行药物治疗都非常重要，因而应该引起重视。
（五）调脂药物
1.主要降低胆固醇水平的药物
此类药物降低胆固醇的主要作用机制是抑制肝细胞内胆固醇的合成，加速LDL分解代谢或减少肠道对胆固醇的吸收。(https://www.daowen.com)
（1）他汀类药物：能够抑制胆固醇在肝内合成，并加速血清LDL分解代谢，常用的药物有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和血脂康等。大量临床研究表明，他汀类药物可逆转冠状动脉粥样硬化斑块，降低心血管事件的发生率，降低心血管病的死亡率和总死亡率。众多他汀类药物临床试验老年亚组的分析和部分针对老年人设计的随机对照临床试验证实，他汀类药物治疗能降低老年人心脑血管事件发生及死亡的风险。但目前尚缺乏80岁以上高龄老年人使用他汀类药物防治心脑血管疾病的临床试验证据。
国内他汀类药物起始剂量推荐从中等强度开始，以后根据疗效及个体耐受性进行调整。中等强度剂量是指可降低血清LDL-C水平25%～50%，每日应用剂量：阿托伐他汀10～20mg，瑞舒伐他汀5～10mg，洛伐他汀40mg，辛伐他汀20～40mg，普伐他汀40mg，氟伐他汀80mg，匹伐他汀2～4mg，血脂康1.2g。高强度剂量是指可降低血清LDL-C水平50%以上，每日应用剂量：阿托伐他汀40～80mg，瑞舒伐他汀20mg。
绝大多数人对他汀类药物耐受性良好，不良反应多见于大剂量他汀类药物治疗者。他汀类药物的不良反应主要是肝功能异常及肌病（肌痛、肌炎和横纹肌溶解），常需监测血清肝功能和肌酸激酶。长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，但发生率低，对心血管病总体获益远大于新增糖尿病的风险。他汀类药物治疗可引起认知功能异常，但多为一过性，发生概率极低。
（2）胆固醇吸收抑制剂：该类制剂主要是抑制肠道内胆固醇吸收，目前应用的药物有依折麦布，每日剂量为10mg，有较好的耐受性和安全性，可以与他汀类药物联用。
（3）其他降胆固醇药物：通过非受体途径促进LDL消除的普罗布考；胆酸鳌合剂考来烯胺；中药与红曲的复方制剂脂必泰和甘蔗蜡中提纯的有效成分多廿烷醇等。
2.主要降低TG水平的药物
（1）贝特类：主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和脂蛋白脂酶（LPL）而降低血清TG水平和提高HDL-C水平。常用的制剂有微粒化非诺贝特（0.16～0.20g/d）、吉非贝齐（每次0.6g，2次/日）、苯扎贝特（每次0.2g，3次/日）等。临床研究荟萃分析结果显示，对于高TG伴有低HDL-C血症患者，贝特类药物能降低其10%左右的心血管事件发生率。贝特类的不良反应有肝酶水平升高、肌病和肾毒性等，应在治疗过程中加强监测。
（2）鱼油制剂：为n-3脂肪酸，常用于治疗高TG血症。常用剂量为每次0.5～1.0g，每天3次。不良反应少见，少数病例可出现转氨酶或肌酸激酶水平轻度升高，偶有出血倾向。早期临床研究显示，鱼油制剂可降低心血管事件发生率，但未被随后的多项临床试验所证实。
（3）烟酸类：其调脂作用与抑制脂肪组织内的甘油酯酶活性，减少游离脂肪酸进入肝脏，从而减少肝脏内VLDL的合成有关。早期临床试验荟萃分析结果发现，烟酸无论是单用还是与其他调脂药物联用均可改善心血管预后，减少心血管事件和冠状动脉事件。近年一项大型研究通过对25673例高危心血管病患者进行随机对照临床试验，经过近4年的随访，结果显示：烟酸/拉罗皮兰（laropiprant，可减少潮红的前列腺素D2受体拮抗剂）复方缓释剂联合他汀类药物治疗并没有比单用他汀类药物治疗具有更多的心血管获益。该制剂也因而退出欧美多国的调脂药物市场。
3.新型调脂药物
（1）洛美他派（lomitapide）：一种微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂。该药驻留在内质网的腔内，直接与甘油三酯转移蛋白结合并抑制其活性，阻止肠上皮细胞和肝细胞内载脂蛋白B的组装和分泌，抑制乳糜微粒和VLDL的合成，从而使血浆LDL-C水平降低。2012年12月，该药由美国食品药品监督管理局批准上市，主要用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症，可使LDL-C水平降低40%。该药的不良反应的发生率较高，不良反应主要是肝脏毒性（肝酶水平升高和脂肪变性）。
（2）米泊美生（mipomersen）：首个载脂蛋白B合成抑制剂，作用机制是以人载脂蛋白B100信使核糖核酸为靶点转录反义寡聚核苷酸，能与Apo B-100蛋白mRNA的编码区互补配对，抑制Apo B100的翻译合成，从而降低LDL-C的水平。该药为注射剂，2013年1月由美国食品药品监督管理局批准上市，主要用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症。该药的不良反应主要为肝毒性（肝酶水平升高和脂肪变性）及注射局部反应。
（3）evolocumab与alirocumab：前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。PCSK9是由肝脏分泌的一种丝氨酸蛋白酶，它被分泌至细胞外，可以迅速地与肝细胞LDL受体结合并使其降解，从而减少其对血清LDL-C的清除率。抑制PCSK9，可促进血清LDL-C发挥清除作用。evolocumab与alirocumab均为PCSK9单克隆抗体注射剂，2015年先后获得欧盟医管局和美国食品药品监督管理局批准上市。初步临床研究结果显示，其可以显著降低血清LDL-C的水平，减少心血管事件的发生率。至今尚未发现与治疗确切相关的严重或致命的不良反应。
由于上述新型调脂药物在国外上市时间短，国内尚未上市，缺乏老年人临床研究数据，故尚不能确定老年人和年轻人对该类药物的耐受性、安全性是否存在差异，因而尚有待今后进行进一步的研究和观察。
（六）老年调脂药物的治疗注意点
（1）老年人的慢性病多，用药多，肝肾功能减退，容易发生药物的相互作用，虽然大规模临床试验尚未见有老年人调脂药物治疗的不良反应发生率增加的证据，但是尚需重视。部分他汀类药物如辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀经肝脏CYP 3A4代谢，与CYP 3A4抑制剂联合应用时可增加不良反应发生的风险，甚至有增加横纹肌溶解等严重不良反应的风险，常见的CYP 3A4抑制剂有大环内酯类抗生素（如红霉素类、克拉霉素），吡咯类抗真菌药（如奈法唑酮、伊曲康唑），利福平，贝特类（尤其是吉非贝齐），环孢素，他莫昔芬，胺碘酮，华法林，硝苯地平，维拉帕米，地尔硫
，卡维地洛，西咪替丁，质子泵抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂等。大量饮用西柚汁、酗酒等也可能增加他汀类药物发生肌病的风险。
（2）使用调脂药物前后应充分评估老年人调脂治疗的获益/风险，应用时宜从小剂量开始，逐步调整剂量，避免调脂药物的不利影响。
（3）年龄不应成为高龄（≥80岁）老年人使用他汀类药物的障碍。应结合老年人的生理年龄、肝肾功能、伴随疾病、合并用药情况等进行评估，制定适合个体的治疗方案。
（4）老年人在调脂药物治疗过程中，应定期监测肝肾功能、肌酸激酶，并观察可能的不良反应。