二、内生致热原

发热激活物激活产内生致热原细胞，后者产生和释放的能引起体温升高的物质称内生致热原（endogenous pyrogen，EP）。

（一）内生致热原的种类

在发热激活物的作用下，产内生致热原细胞可产生各种类型的细胞因子，尽管很多细胞因子可引起发热，但目前认为的主要内生致热原是白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、干扰素和白细胞介素-6。

1.白细胞介素-1白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）是由激活的单核细胞、星状细胞、内皮细胞、巨噬细胞、角质细胞及肿瘤细胞等多种细胞产生的多肽类物质。IL-1受体广泛分布于脑内，但最靠近体温调节中枢的下丘脑外侧密度最大。实验发现，IL-1对体温中枢的活动有明显影响，给实验动物静脉注射IL-1可引起发热反应，而内毒素引起发热时，动物外周血中也伴有IL-1含量升高。IL-1不耐热，70℃、30 min即可丧失活性。

2.肿瘤坏死因子 多种外致热原，如内毒素、葡萄球菌、链球菌等都可诱导淋巴细胞、巨噬细胞等产生和释放肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）。TNF具有广泛的生物学活性，引起发热只是其中之一。将TNF给家兔、大鼠等动物静脉内注射可引起明显的发热反应，并可被环加氧酶抑制剂布洛芬阻断。TNF也不耐热，如同IL-1，在70℃ 、30 min即可失活。(https://www.daowen.com)

3.干扰素 干扰素（interferon，IFN）具有重要的抗病毒和抗肿瘤作用。目前认为IFN也是EP之一。IFN主要由白细胞所产生，有多种亚型，其中与发热有关的亚型是IFN-α和IFN-γ。提纯的和人工重组的IFN对人和动物都具有一定的致热性，可引起剂量依赖性的发热反应。IFN在60℃ 、40 min失活。

4.白细胞介素-6白细胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）是由单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞等分泌的细胞因子，IL-1、TNF、病毒、血小板生长因子等都可诱导其产生和释放。IL-6也能引起各种动物的发热反应，但作用要弱于IL-1和TNF。一些研究表明，给动物注射IL-6可引起体温升高，而这种致热反应也可被布洛芬等阻断。

此外，巨噬细胞炎症蛋白-1、白细胞介素-8以及内皮素等也被认为与发热有一定的关系，但尚需进一步研究。

（二）内生致热原的产生和释放

EP的产生和释放涉及到复杂的细胞信息传递和基因表达调控。所有能够产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、星状细胞以及肿瘤细胞等。当这些细胞与发热激活物如内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）结合后，可被激活，从而启动EP的合成并释放入血。