发热时的体温调节机制
（一）体温调节中枢
一般认为体温调节中枢位于POAH，该区含有温度敏感神经元，可以整合外周和深部的温度信息。发热体温正负调节学说认为POAH是正调节中枢；而中杏仁核（medial amydaloid nucleus，MAN）、腹中隔（ventral septal area，VSA）和弓状核则对发热时的体温产生负向影响，是负调节中枢。当外周致热信号通过一些途径传入中枢后，启动体温正负调节机制，一方面通过正调节介质使体温上升，另一方面通过负调节介质限制体温过度上升。正负调节相互作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。因此，发热体温调节中枢是由正、负调节中枢构成的复杂的功能系统。
（二）致热信号传入中枢的途径
血液循环中产生的EP进入脑内到达体温调节中枢引起发热可能存在以下几种途径。
1.EP通过血脑屏障转运入脑 这是一种较为直接的信号传递方式。EP作为细胞因子可能从脉络丛部位渗入或者易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到POAH。该推测仍需进一步证实。
2.EP通过终板血管器作用于体温调节中枢 终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT）紧靠POAH，是血脑屏障的薄弱部位，存在有孔毛细血管，EP可能由此入脑。但也有人认为，EP并不直接入脑，而是与此处的一些细胞结合，产生新的信息作用POAH。
3.EP通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号 一些研究发现，细胞因子可刺激肝巨噬细胞周围的迷走神经将信息传入体温调节中枢，其依据为切断迷走神经肝支可废除IL-1或LPS引起的发热，但这条途径仍有待于进一步研究确认。
（三）发热中枢调节介质
大量的实验表明EP并不能直接改变调定点，可能是通过作用于体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，后者引起调定点改变。发热中枢调节介质分为正调节介质和负调节介质。
1.正调节介质
（1）前列腺素E （prostaglandin E，PGE） : PGE目前被认为是最重要发热介质，其依据如下。①将PGE注射入一些动物脑室内可引起明显的发热反应。② EP诱导的发热期间，动物脑脊液中PGE水平明显升高。③使用PGE合成抑制剂如阿司匹林、布洛芬等可以解热，同时降低脑脊液中PGE浓度。
（2） Na+ /Ca2+比值：实验显示，动物脑室内灌注Na+使体温升高，灌注Ca2+则使体温下降；降钙剂（EGTA）脑室内灌注也引起体温升高。研究资料表明Na+ /Ca2+比值改变在发热机制中可能担负着重要中介作用。EP可能通过提高体温中枢内Na+ /Ca2+比值，使调定点上移。
（3）环磷酸腺苷（cAMP） : cAMP是细胞内重要的第二信使。许多实验显示发热可能和脑内cAMP增高有关。例如，研究人员注意到咖啡因和茶碱通过某种中枢机制引起体温升高，后来发现这些药物能增加脑组织内cAMP浓度。目前已有越来越多的实验研究支持cAMP作为重要的发热介质。
（4）一氧化氮：一氧化氮（nitric oxide NO）广泛分布于中枢神经系统，是一种新型的神经递质。目前的一些研究显示NO可能与发热有关。在大脑皮质、下丘脑视上核、室旁核、OVLT和POAH等部位均含有一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）。
（5）促肾上腺皮质激素释放素：促肾上腺皮质激素释放素（corticotrophin releasing hormone，CRH）是一种41肽的神经激素，主要分布于室旁核和杏仁核。参与应激反应，刺激垂体合成释放ACTH等激素。CRH作为一种发热体温中枢正调节介质，实验依据包括IL-1等EP能刺激离体和在体下丘脑释放CRH及中枢注入CRH可引起动物脑温和结肠温度明显升高等。(https://www.daowen.com)
2.负调节介质 由于体内存在一些抑制体温升高或降低体温的物质，使发热时的体温升高极少超过41℃，这些物质主要包括精氨酸加压素、黑素细胞刺激素及脂皮质蛋白-1等。
（1）精氨酸加压素：精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）又称为血管升压素（ADH），目前对其解热作用的认识主要基于以下几方面的实验研究。①在多种动物脑内进行AVP微量注射或经其他途径注射，显示AVP具有明显的解热作用。② AVP受体阻断剂或拮抗剂能阻断AVP的解热作用。③不同环境温度下，AVP的解热机制不同，例如25℃时AVP解热效应为加强散热；而在4℃时，则表现为减少产热。
（2）黑素细胞刺激素：黑素细胞刺激素（α-Melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）是由腺垂体分泌的多肽激素，由13个氨基酸组成，具有极强的解热或降温作用。
（3）膜联蛋白A1（annexin A1）：又称脂皮质蛋白-1 （lipocortin-1）是一种钙依赖性磷脂结合蛋白，主要存在于脑、肺等器官之中。膜联蛋白Al有可能是一种发热体温调节中枢的负调节介质，糖皮质激素依赖于脑内膜联蛋白A1的释放发挥解热作用；向大鼠脑内注射膜联蛋白A1，可明显抑制EP及CRH等诱导的发热反应。
（四）体温调节的方式及发热时相
发热可分为3个时相：体温上升期、高温持续期和体温下降期。
1.体温上升期 在发热的开始阶段，由于体温正调节中枢占优势，调定点上移，导致产热增加而散热减少，体温开始上升（图5-2）。产热增加的主要机制包括以下3个方面。①寒战：寒战是发热时机体主要产热来源，表现为骨骼肌不随意的周期性收缩，由于屈肌和伸肌同时收缩，所以表现为对外不做功而只产热。②棕色脂肪组织分解和氧化：新生儿有较多的棕色脂肪组织，发热时没有明显的寒战反应，产热主要来源于棕色脂肪组织的氧化。③物质代谢加强可致产热增多。散热减少的主要机制为交感神经兴奋引起皮肤血管收缩、血流减少。
此期的热代谢特点是：机体减少散热，增加产热，结果使产热大于散热，体温升高。临床表现主要有发冷或恶寒，皮肤苍白及出现“鸡皮疙瘩”现象，后者是交感神经传出的冲动引起皮肤竖毛肌收缩的结果。
2.高温持续期 当体温升高到调定点的新水平时，便不再继续上升，而是在这个高水平上波动，所以称高温持续期。高温持续期的长短因病而异，可从几小时、几天到数周。
本期的热代谢特点是产热与散热在较高水平上保持相对平衡。由于此期体温已与调定点相适应，所以寒战停止并开始出现散热反应。此时物质代谢率的提高是产热增多的主要机制，而皮肤血管扩张、血液量增加，导致散热增多。临床表现为患者自觉酷热，“鸡皮疙瘩”消失，皮肤和口唇比较干燥。
3.体温下降期 退热期可持续几小时或一昼夜，甚至几天。经历了高温持续期后，由于激活物、EP及发热介质的消除，体温调节中枢的调定点返回到正常水平。
本期的热代谢特点是散热多于产热，体温下降，直至与已回降的调定点相适应。临床表现为出汗，皮肤比较潮湿。出汗是一种速效的散热反应，严重者可致脱水，甚至循环衰竭。
图5-2 发热发病学示意图