环境致癌因素及致癌机制
（一）化学致癌因素
到目前为止，已经确定了对动物有致癌作用的化学致癌物有1 000多种，其中有些可能与人类癌瘤密切相关。经研究表明，化学致癌物致癌的方式有：①少数化学致癌物不需在体内进行代谢转化直接致癌，称为直接作用的化学致癌物，如烷化剂。②绝大多数化学致癌物需经体内（肝脏）进行代谢，活化后才能致癌，称为间接作用的化学致癌物，如3，4-苯并芘是间接致癌物，其代谢活化产物是环氧化物，为终末致癌物。③所有化学致癌物都具有亲电子结构基团（如环氧化物、硫酸酯基团），能与细胞大分子的亲核基团（如DNA中的鸟嘌呤N-7、C-8，胞嘧啶N-3）共价结合，形成加合物，导致DNA突变。④某些化学致癌物可以由其他无致癌作用的物质的协同作用而加大。这种增加致癌效应的物质称之为促癌物（promoter），如巴豆油、激素、酚和某些药物。致癌物引发的初始变化称为激发作用（initiation），而促癌物的协同作用称为促进作用（promotion）。主要的化学致癌物有以下几类。
1.间接作用的化学致癌物
（1）多环芳烃：主要存在于石油、煤焦油中。致癌性特别强的有3，4-苯并芘，1，2，5，6-双苯并蒽，3-甲基胆蒽及9，10-二甲基苯蒽等。3，4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，还可由于有机物的燃烧而产生。近几十年肺癌发病率日益增加，与吸烟和城市大气污染有密切关系。烟熏和烧烤的鱼、肉等食品也含有较多的多环芳烃，据调查与某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。多环芳烃在肝脏经细胞色素氧化酶p450系统氧化成环氧化物，后者以其亲电子基团（不饱和的C—C键）与核酸分子共价键结合而引起DNA突变。
（2）芳香胺类与氨基偶氮染料：致癌的芳香胺类有乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等，与印染工人和橡胶工人的膀胱癌发生率高有关。芳香胺的活化是在肝脏经细胞色素氧化酶p450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，再与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出。在膀胱，葡萄糖苷酸被水解释放出活化的羟胺而致癌。氨基偶氮染料是以前在食品加工业使用过的奶油黄（人工奶油染料）和猩红，主要在肝脏代谢，经氧化后形成致癌物。
（3）亚硝胺类：致癌谱很广，具有较强烈的致癌作用。普遍存在于水与食物中，在变质的蔬菜和食物中含量更高。亚硝酸盐和二级胺可在胃内的酸性环境中合成亚硝胺。我国河南林县食管癌发病率高与食物中亚硝胺含量高有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成具有很强反应性的烷化碳离子而致癌。
（4）真菌毒素：目前已知有数十种真菌毒素具有致癌性，研究最多的是黄曲霉素（aflatoxin）。黄曲霉素广泛存在于高温潮湿地区霉变食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多，其致癌性最强。其化学结构为异环芳烃，在肝脏通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化成环氧化物而致癌。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发地区的调查都显示，黄曲霉素B1在谷物中的污染水平与肝癌的发生有密切关系。但这些地区同时也是乙型肝炎病毒感染的高发区。分子生物学的研究表明，黄曲霉素B1的致癌作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性，而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续增生为黄曲霉素的致癌作用提供了有利条件。因此，HBV感染与黄曲霉素B1污染之间的协同作用可能是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。
2.直接作用的化学致癌物 此类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌，但一般致癌作用较弱，致癌时间长。
（1）烷化剂与酰化剂：抗癌药物中的环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等均属此类。其在应用相当长时间后可诱发第二种肿瘤。如在化学治疗痊愈或已控制的白血病、霍奇金淋巴瘤和卵巢癌的患者，数年后可发生粒细胞白血病。应用此类药物治疗其他疾病，如类风湿关节炎和韦氏（Wegener）肉芽肿等自身免疫性疾病，以后发生恶性肿瘤的概率大大高于正常人。
（2）其他直接致癌物：金属元素如镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌作用。如铬可致肺癌，镉可致前列腺癌，镍可致鼻癌和肺癌等。其原因可能是金属的二价阳离子是亲电子的，可与细胞大分子尤其是DNA结合反应而致癌。一些非金属元素和有机化合物也有致癌性，如砷可致皮肤癌，氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤，苯致白血病等。
（二）物理性致癌因素
已证实的物理性致癌因素主要是电离辐射。此外，紫外线、热辐射、慢性炎症刺激、创伤和异物亦可能与促癌有关。(https://www.daowen.com)
1.电离辐射 是指X线、γ射线和带亚原子微粒的辐射以及紫外线照射。长期接触X线及镭、铀、氢、钴、锶等放射性同位素可引起各种肿瘤。采放射性物质（钴、铀、氡等）的矿工易患肺癌。日本长崎、广岛受原子弹爆炸影响的居民，经过长期观察发现白血病、甲状腺癌、乳腺癌及肺癌的发病率明显增高。辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变，因此激活癌基因或者使肿瘤抑制基因失活。如长期接触X线而无必要防护措施的放射线工作者，易发生皮肤癌和白血病；由于与辐射有关的肿瘤潜伏期较长，最终的肿瘤可能是因辐射所损伤的细胞的子代细胞，再受到促癌因素（如化学致癌物、病毒等）引起附加突变之后才形成的。
长期暴晒于阳光和受紫外线过度照射者，易引起皮肤的鳞癌、基底细胞癌和黑色素瘤，白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。其作用机制是细胞内DNA吸收了光子后，使其中相邻的两个嘧啶连接形成嘧啶二聚体，二聚体又形成环丁烷，从而破坏DNA双螺旋中磷酸二酯骨架而受损伤。正常人DNA发生损伤后可为一系列的DNA修复机制所修复，因此皮肤癌发病少见。而着色性干皮病患者（常染色体隐性遗传）由于先天性缺乏修复DNA所需的酶，不能修复紫外线所致的DNA损伤，皮肤癌的发病率很高。
（三）病毒和细菌
凡能引起人或动物肿瘤或体外能使细胞转化为恶性的病毒均称为致瘤病毒。现已知有上百种可引起动物肿瘤的致瘤病毒，其中1／3为DNA病毒，2／3为RNA病毒。在人类越来越多的证据显示某些肿瘤的发生与病毒感染相关。
1.RNA致瘤病毒 这类病毒可通过转导（transduction）或插入突变（insertional mutagenesis）这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化。
人类唯一从人体肿瘤中分离出的RNA病毒是T细胞白血病／淋巴瘤病毒1（human T-cell leukemia lymphoma virus 1，HTLV-1），它是与人类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒，与发生于日本和加勒比地区的T细胞白血病（淋巴瘤）有关。
2.DNA致瘤病毒 DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。DNA病毒感染细胞后出现两种后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，病毒的复制不会受到干扰，大量的病毒复制最终使细胞死亡；②如果病毒基因被整合到宿主的DNA中，并且作为细胞的基因加以表达，则可引起细胞的转化。与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒有以下三种。
（1）人类乳头状瘤病毒：近年来已得到证实人类乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）与子宫颈和肛门生殖器区域的鳞癌的关系。在约85%的子宫颈癌以及其癌前病变（重度非典型增生和原位癌）的病例中发现HPV的16、18型的DNA序列，并已整合到宿主细胞的DNA中。HPV的致癌作用是作为始动因子，需要其他基因突变的协同。而微生物的感染、激素和饮食等可能是子宫颈癌发生的协同因子。
（2）Epstein-Barr病毒（EBV）：与之有关的人类肿瘤是伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、某些霍奇金淋巴瘤和B细胞淋巴瘤。EB病毒主要感染人类的口腔上皮细胞和B淋巴细胞。EB病毒感染整合到宿主细胞DNA中，可能使其潜伏膜蛋白基因LMP-1表达，并通过其上调凋亡调节基因bcl-2而阻止受感染细胞凋亡，同时激活生长促进通路，使细胞增生。EBV对B细胞有很强的亲和性，能使受感染的B细胞发生多克隆性增生。在此基础上若再发生附加的突变如染色体移位t（8∶14），最终导致单克隆性增生，形成淋巴瘤。
（3）乙型肝炎病毒：慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染与肝细胞性肝癌发生关系密切。其致癌的机制可能是多因素参与的：①HBV导致慢性肝细胞损伤，使之不断增生，同时若有其他致癌因素（如黄曲霉毒素B1）的致突变作用容易发生癌变；②HBV可编码一种称为HBX蛋白，可使受感染的肝细胞的几种生长促进基因激活，如胰岛素样生长因子Ⅱ和胰岛素样生长因子受体Ⅰ；③HBV的整合导致p53基因失活。由此可见，肝细胞性肝癌的发生也可能是多步骤的。
3.幽门螺杆菌 许多研究报道指出，幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）引起的慢性胃炎与胃癌和胃低度恶性B细胞性淋巴瘤的发生有关。绝大多数的胃癌和胃淋巴瘤都伴有幽门螺杆菌的感染，但HP与胃癌和胃淋巴瘤的发生因果关系和作用机制尚不十分清楚。临床上，用抗生素预防胃癌和治疗胃淋巴瘤收到了一定的疗效。