三、乳腺癌
乳腺癌是来自乳腺终末导管和小叶上皮的恶性肿瘤。是妇女最常见的恶性肿瘤。乳腺癌常发于40～60岁的妇女，小于35岁的女性较少发病。男性乳腺癌罕见，约占全部乳腺癌的1%。癌肿半数以上发生于乳腺外上象限，其次为乳腺中央区和其他象限。
乳腺癌的发病机制尚未完全阐明，雌激素长期作用、家族遗传倾向、环境因素、病毒、长时间大剂量接触放射线和乳腺癌发病有关。5%～10%的乳腺癌患者有家族遗传倾向，研究发现抑癌基因BRCA-1点突变或缺失和具有遗传倾向的乳腺癌发病相关。预计约20%的遗传性乳腺癌患者中可查见突变的BRCA-1基因（约占所有乳腺癌的3%）。
病理变化 乳腺癌组织形态十分复杂，类型较多，大致上分为非浸润性癌和浸润性癌两大类。
1.非浸润性癌 分为导管内原位癌和小叶原位癌，前者发生于乳腺小叶的终末导管，不见小叶结构；后者瘤细胞充满轻度扩张的小叶腺泡，小叶结构尚存。两者均局限于基底膜以内，未向间质或淋巴管、血管浸润。
（1）导管原位癌：导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）是一种肿瘤性导管内病变，以具有轻至重度异型的导管上皮细胞明显增生，基底膜完整，无间质浸润为特征。表现为终末导管小叶单位（terminal ductal-lobular unit，TDLU）的终末导管和小管明显扩张，原有的腺上皮被异型程度不同的肿瘤细胞所取代，伴或不伴坏死；原有的肌上皮可保存完整，也可部分或完全缺失。通常根据瘤细胞的核级别、有无坏死和极化等现象，将DCIS分为低级别、中级别和高级别三级。
1）低级别DCIS：主要表现为①细胞核体积较小，大小一致、分布均匀；②瘤细胞在导管内排列成实体型、微乳头状型或筛状型等多种形式，一般无坏死；③细胞极化现象常见：瘤细胞的顶部沿细胞间腔隙呈放射状排列，这种现象称为细胞极化。
2）中级别DCIS：主要表现为①细胞核中等大小，具有轻至中度的多形性，大小略有差异；②瘤细胞多呈实体型、筛状型、微乳头型或粉刺型，可无坏死，或有点状坏死及中央带坏死；③可有细胞极化现象。
3）高级别DCIS：主要表现为①核体积大且大小差异明显，形态多样，分布不规则；②瘤细胞多呈实体型、筛状型，常可见广泛的中央坏死带。部分高级别DCIS切面可见扩张的导管内含灰黄色软膏样坏死物质，挤压时可由导管内溢出，状如皮肤粉刺，称为粉刺癌（comedo carcinoma）。半数以上的粉刺癌位于乳腺中央部位，由于常有间质纤维化和坏死区钙化，因而质地较硬，肿块明显，容易被临床和乳腺摄片查见。
镜下，粉刺癌的癌细胞体积较大，胞质嗜酸，分化不等，大小不一，核仁明显，伴丰富的核分裂象。癌细胞呈实性排列，中央总会查见坏死，是其特征性的改变。坏死区常可查见钙化。导管周围见间质纤维组织增生和慢性炎细胞浸润。病变具有发展为浸润性癌的趋势，但并非必然会发展为浸润性癌。
经活检证实的导管内原位癌如不经任何治疗，20年后，其中30%可发展为浸润癌，即使转变为浸润癌，通常也是需历经几年或十余年，且转变为浸润癌的概率与组织类型有关。低级别体积较小的导管内癌局部切除可治愈，对于高级别范围较广的导管内癌，乳腺单纯切除和术后放疗可降低复发率。
（2）小叶原位癌：小叶原位癌发生于乳腺小叶的末梢导管和腺泡。扩张的乳腺小叶末梢导管和腺泡内充满呈实体排列的癌细胞，癌细胞体积较导管内癌的癌细胞小，大小形状较为一致，核圆形或卵圆形，核分裂象罕见。增生的癌细胞未突破基底膜。一般无癌细胞坏死，亦无间质的炎症反应和纤维组织增生。
约30%的小叶原位癌累及双侧乳腺，常为多中心性，因肿块小，临床上一般扪不到明显肿块，不易和乳腺小叶增生区别。发展为浸润性癌的概率和导管内原位癌相似。
2.浸润性癌
（1）浸润性导管癌：由导管内癌发展而来，癌细胞突破导管基底膜向间质浸润，是最常见的乳腺癌类型，约占乳腺癌70%。光镜下，组织学形态多种多样，癌细胞排列成巢状、团索状，或伴有少量腺样结构。可保留部分原有的导管内原位癌结构，或完全缺如。癌细胞大小形态各异，一般多形性明显，核分裂象多见，常见局部肿瘤细胞坏死。癌细胞周围间质有致密的纤维组织增生，癌细胞在纤维间质内浸润生长，两者比例各不相同。(https://www.daowen.com)
肉眼观，肿瘤呈灰白色，质硬，切面有沙砾感，无包膜，与周围组织分界不清，活动度差。常可见癌组织呈树根状侵入邻近组织内，大者可深达筋膜。如癌肿侵及乳头又伴有大量纤维组织增生时，由于癌周增生的纤维组织收缩，可导致乳头下陷。如癌组织阻塞真皮内淋巴管，可致皮肤水肿，而毛囊汗腺处皮肤相对下陷，呈橘皮样外观。晚期乳腺癌形成巨大肿块，在癌周浸润蔓延，形成多个卫星结节。如癌组织穿破皮肤，可形成溃疡。
（2）浸润性小叶癌：由小叶原位癌穿透基底膜向间质浸润所致，占乳腺癌的5%～10%。癌细胞呈单行串珠状或细条索状浸润于纤维间质之间，或环形排列在正常导管周围。癌细胞小，大小一致，核分裂象少见，细胞形态和小叶原位癌的瘤细胞相似。
大约20%的浸润性小叶癌累及双侧乳腺，在同一乳腺中呈弥漫性多灶性分布，因此不容易被临床和影像学检查发现。肉眼观，切面呈橡皮样，色灰白柔韧，与周围组织无明确界限。该瘤的扩散和转移亦有其特殊性，常转移至脑脊液、浆膜表面、卵巢、子宫和骨髓。
3.特殊类型癌 主要有髓样癌、小管癌、黏液癌、佩吉特病和化生性癌等。佩吉特病（paget disease）伴有或不伴有间质浸润的导管内癌的癌细胞沿乳腺导管向上扩散，累及乳头和乳晕，在表皮内可见大而异型，胞质透明的肿瘤细胞，这些细胞可孤立散在，或成簇分布。在病变下方可查见导管内癌，其细胞形态和表皮内的肿瘤细胞相似。乳头和乳晕可见渗出和浅表溃疡，呈湿疹样改变，因此，又称湿疹样癌。化生性癌（metaplastic carcinoma）是指乳腺腺癌的成分与鳞状上皮、梭形细胞或具有间叶分化的肿瘤成分同时存在的一类肿瘤。此类肿瘤对内分泌治疗不敏感、预后差。
扩散
1.直接蔓延 癌细胞沿乳腺导管直接蔓延，可累及相应的乳腺小叶腺泡。或沿导管周围组织间隙向周围扩散到脂肪组织。随着癌组织不断扩大，甚至可侵及胸大肌和胸壁。
2.淋巴道转移 乳腺淋巴管丰富，淋巴管转移是乳腺癌最常见的转移途径。首先转移至同侧腋窝淋巴结，晚期可相继至锁骨下淋巴结、逆行转移至锁骨上淋巴结。位于乳腺内上象限的乳腺癌常转移至乳内动脉旁淋巴结，进一步至纵隔淋巴结。偶尔可转移到对侧腋窝淋巴结。少部分病例可通过胸壁浅部淋巴管或深筋膜淋巴管转移到对侧腋窝淋巴结。
3.血道转移 晚期乳腺癌可经血道转移至肺、肝、骨、脑等组织或器官。
乳腺癌的分子分型
长期以来形态学一直是乳腺癌诊断的“金标准”，并为临床治疗提供诊断依据。分子分析技术的发展为肿瘤的分类提供了更为详细的信息，也促使肿瘤的分类基础由形态学向依据分子特征进行分类的转变。分子分型为基础的个体化治疗已成为乳腺癌的规范治疗方案。
作为激素作用靶器官，正常乳腺上皮细胞的胞核内均含有雌二醇受体（estrogen receptor，ER）和孕激素的受体（progesterone receptor，PR），激素在细胞核内与受体形成二聚体的激素受体-复合物，促使DNA复制，启动细胞分裂周期。
乳腺癌分子分型即以ER、PR、C-erbB-2、Ki-67和P53等蛋白表达为基础而进行分类的，这些生物学指标与肿瘤的生长、浸润、转移、复发等密切相关，且对乳腺癌的治疗具有指导性意义（表11-1）。绝大多数ER和PR阳性的患者可进行内分泌治疗；对C-erbB-2表达阳性且经荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测证实有C-erbB-2基因扩增的患者，应用抗CerbB-2的单克隆抗体赫赛汀靶向治疗效果显著；另约有15%的病例ER、PR、C-erbB-2均呈阴性表达，这是一种特殊类型乳腺癌，称之为三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），TNBC因缺乏内分泌及抗C-erbB-2治疗的靶点，目前尚无针对性的标准治疗方案。
表11-1 乳腺癌分子分型及特点
