二、结节性硬化症

二、结节性硬化症

结节性硬化症又称Bourneville病，以面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退为临床特征，发病率为1/10万。临床上可以见到皮肤、神经系统、心脏、肾脏和其他器官的多系统损害。

（一）病因和发病机制

本病以常染色体显性遗传为主，也可见散发病例。致病基因位于两个染色体位点，一个是9q34（基因TSC 1，编码hamartin蛋白），一个是16p13.3（基因TSC 2，编码tu-berin蛋白）。hamartin和tuberin形成复合物，通过GTP酶-激活蛋白Rheb来抑制蛋白复合物mTOR（哺乳动物的rapamycin靶点），后者可以调节细胞生长、细胞容积和蛋白质的合成。hamartin和tuberin的基因突变会破坏这种抑制功能，导致mTOR激活，细胞异常增殖和错构瘤形成。一般情况下，这种异常增殖是有限的，不会向恶变方向转化。

（二）病理

脑部的主要病理改变是神经胶质增生性硬化结节，广泛出现于大脑皮质、白质和室管膜下。结节可使脑回增宽、变白、变硬，大小从5mm至3cm不等，断面上灰、白质分界不清，常伴有钙质沉着，可出现异位症及血管增生等。硬化结节凸入脑室内可形成特有的白色和（或）粉红色的烛泪样肿块，阻塞室间孔、中脑导水管和第四脑室底时，可引起脑积水。这种结节偶可见于基底节、丘脑、脑干、小脑和脊髓。显微镜下，这些结节是由胖大的纤维性星形细胞交织排列构成。在大脑皮质和基底节处，可见到巨大或成气球样的细胞，难以分清是神经源或胶质细胞。皮肤改变主要是皮脂腺瘤，由皮肤神经末梢、增生的结缔组织和血管组成，眼部可见视网膜上的晶状体瘤，为神经源和胶质细胞所构成，其他脏器病理改变如心肝肾肺等也可发生错构瘤、骨质硬化和囊性变。

（三）临床表现

患者通常是在2～3岁内出现明显的智能减退和癫痫发作，面部损害通常是在4～10岁出现，以后逐渐加重。智能减退、癫痫发作和面部损害程度可以是不平行的。

1.神经系统损害癫痫发作是主要症状，早期是屈曲痉挛伴有脑电图高度的节律异常，以后是全面性、单纯部分性或复杂部分性发作。智能减退多呈进行性加重，常伴有情绪不稳、行为幼稚、易冲动和思维紊乱等精神症状，也有始终不出现智能减退的病例。根据结节发生的部位，可以有相应脑区的症状和体征。

2.皮肤损害所谓的面部皮脂腺瘤，实际上是血管纤维瘤，主要分布在鼻唇沟、颏部和颊部，偶尔出现于前额和头皮处，呈现粉红色或淡棕色表面光滑的蜡样丘疹。皮肤出现先天性叶状色素减退斑具有诊断价值，通常是线状分布于躯干和肢体，呈椭圆形，从数毫米到数厘米不等。在腰骶部可以见到表皮下纤维性的鲨革样斑，呈肉样颜色，直径1～10cm，平坦，略隆起，具有诊断价值。(https://www.daowen.com)

3.其他脏器的损害可有视网膜处灰色或黄色的晶状体瘤，牙釉质上多发性的小凹，牙龈纤维瘤，心脏的横纹肌瘤，肺囊肿和淋巴管平滑肌瘤，肝、肾囊肿和血管肌脂瘤，胃、小肠和结、直肠错构瘤样息肉，骨囊肿，甲床下或甲周纤维瘤等。此外，可以有颅内动脉、主动脉和腋动脉处的动脉瘤。

（四）辅助检查

头颅CT或MRI可以发现室管膜下巨细胞星形细胞瘤、皮质中的结节、钙化以及血管发育异常如血管瘤的存在；定期肾脏超声检查可以评价肾脏的囊肿和血管肌脂瘤的改变，有助于在肾功能不全之前进行干预治疗；超声心动图可以发现心脏横纹肌瘤的存在；心电图可以发现心律失常；对怀疑有癫痫发作的患者应作脑电图检查。

（五）诊断

根据常染色体显性遗传家族史、面部的血管纤维瘤损害、3个以上皮肤色素减退斑、智能减退、癫痫发作可以诊断。鲨革样皮损、甲下或甲周纤维瘤、视网膜上晶状体瘤、皮质结节、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、心脏横纹肌瘤、肾脏血管肌脂瘤、淋巴管平滑肌瘤的存在均有助于诊断的确定。

（六）鉴别诊断

应注意同神经纤维瘤病相鉴别，后者也累及皮肤、神经系统和视网膜。

（七）治疗

西罗莫司用于对结节性硬化症相关的肾脏血管肌脂瘤和脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤的治疗，尚处于试验阶段。对于癫痫的控制要根据患者的年龄、癫痫的发作类型和癫痫综合征，以及所涉及的其他器官损害来选择合适的药物。对于婴儿痉挛症的控制首选氨己烯酸，托吡酯、拉莫三嗪和ACTH/类固醇类药物也有效。药物治疗无效的癫痫患者可采用手术治疗，包括局灶性脑皮质切除、胼胝体切断术、迷走神经刺激术。若脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤引起阻塞性脑积水或有明显的占位效应时，可考虑手术治疗。