二、甲真菌病

甲真菌病的定义为真菌感染一个或多个甲器官，皮肤癣菌、酵母、非皮肤癣菌性霉菌是公认的病原体。而这种感染率在一般人群中约为10%，60岁以上的老年人的感染率上升到40%～60%。老年人甲真菌病的感染率高可能是多因素的，末梢循环减少、甲板增长减缓、缺乏运动、相对免疫抑制、葡萄糖不耐受、甲表面的扭曲较大、常规的甲护理卫生困难、甲受伤风险增加、接触致病真菌增多等都是致病因素。

甲真菌病常见的临床表现：端侧的甲下甲真菌病是迄今为止最常见的，并经常与毛癣菌属相关（特别是红色毛癣菌和须毛癣菌）。事实上，真菌的侵入口是甲床或侧甲床，导致了典型的临床表现：远端甲剥离，甲下角化过度伴随甲下碎片累积和甲板增厚。相反，近端甲下甲真菌病是罕见的临床变异，并常与潜在的人类免疫缺陷病毒感染相关。红色毛癣菌是此种情况下相关的最常见的病原体。由于感染起始于甲床沟，并向远端传播，临床表现为一个近端甲板立即变色为不透明的白色，覆盖新月。白色表浅型甲癣，1/3的临床变异，涉及甲板背面，并表现出不透明斑块的融合。最常见的相关病原体，须毛癣菌，包含可降解甲板角蛋白的酶，可使感染部位粉碎、毁坏。

许多临床医师仅依据临床表现就开始治疗甲真菌病，不推荐该做法，因为许多其他疾病可呈现类似的临床表现。通过高碘酸希夫（PAS）染色剪下的趾甲或甲下碎片，可以容易地获得病理诊断，但是它不能可靠地分类感染的病原体。此外，病理诊断依赖于存在菌丝，孢子自身不能确认甲真菌感染。真菌培养仍然是诊断的金标准，因为它能确定病原体、允许抗真菌敏感性测试，但灵敏度相对较低，为53%。因此，医疗指导准则规定细胞培养和PAS染色应共同执行，因为该组合的灵敏度为96%。

老年人群中甲真菌病的治疗一直是很困难的，主要是与不良反应、复发频繁和相关风险升高有关。局部治疗的毒性最低，但治愈效果不够满意。相反，局部治疗往往作为姑息措施，防止真菌感染播散到邻近甲是一种常用的措施。8%环吡酮胺搽剂是疗效较好的外用剂，研究证明其治愈率为5.5%～8.5%。同时40%尿素凝胶也被推荐作为辅助药剂，理论上它可以增加皮肤局部吸收外用的抗真菌制剂。艾氟康唑是一种新型三唑类抗真菌外用溶液，2014年6月获得FDA批准治疗甲真菌病，三期临床研究数据表明，17.8%和15.2%的研究对象在常规治疗52周后达到完全治愈。另外，35.7%和31%的研究对象在治疗方案完成后感染甲板少于10%。在临床前期的研究中，最常见的不良反应有：应用部位皮炎（3.5%）、应用部位囊泡（2.0%，1.2%）、接触性皮炎（2.9%，1.4%）和嵌甲（2.6%，1.9%）。

tavaborole为氧硼戊环类广谱药物，抑制皮肤癣菌、酵母菌、非皮肤癣菌的活性，它获得FDA批准用于治疗甲真菌病。在三期临床试验中发现，患者应用tavaborole 360日后，临床完全治愈率达到了6.5%和9.1%。在另外26.1%和27.5%的研究对象中，观察到了“几乎清晰的趾甲”。在二期和三期临床试验中，不良事件较少，仅限于皮肤刺激。

不管选择哪种外用制剂，应该经常清除甲板受感染的部分，最好每3～4周1次。清除感染甲板和甲下碎片不仅能减少真菌数目，而且可能增加外用药的渗透。虽然外用治疗毒性非常低，但每日应用一次或两次对老年人而言是很困难的，特别是在活动受限或存在其他肌肉骨骼或风湿性疾病的情况下。

手术或化学性甲撕脱是一种额外的辅助治疗，适用于侧端甲板受累的患者。存在皮肤癣菌瘤，甲下大量密集的真菌菌丝且抗真菌渗透差，是部分或完全甲清创术的另一个适应证。(https://www.daowen.com)

系统性抗真菌治疗仍然是治疗甲真菌病的金标准。特比萘芬、氟康唑和伊曲康唑是3个应用最广泛的系统性抗真菌药物。考虑到安全性和有效性，很少应用灰黄霉素和酮康唑等老药。前三者中，只有特比萘芬和伊曲康唑获得FDA批准用于治疗甲真菌病。在任何系统性的治疗方案开始之前，应考虑以下因素：患者既往病史、目前用药情况、致病或可疑病原体。

特比萘芬是合成的烯丙胺类抗真菌药，通过抑制角鲨烯环氧酶杀灭真菌、皮肤癣菌和一些孢子形式。这种药物是目前治疗甲真菌病的首选药物，因为它已被多次证明具有最高的临床治愈率和最低的复发率。特比萘芬也有高度亲脂性，停药几个月后甲板中仍存在。特比萘芬每日剂量为250mg，治疗指甲真菌病需6周，治疗趾甲真菌病需12周。关于特比萘芬总有效率的数据有所不同。综合数据分析表明，临床治愈率在66%～75%，早期研究表明为38%～54%。特比萘芬引起的副作用通常包括恶心、胃肠功能紊乱、味觉障碍、白细胞减少、肝功能异常及皮疹。罕见情况下，特比萘芬与暴发性肝衰竭相关，因此通常需进行周期性肝功能检测。特比萘芬有几个显著的药物交叉作用，可联合使用他汀类药物、地高辛、华法林和许多其他老年人群常用药物。然而，该药是一种强效的CYP2D6抑制剂，影响多种药物包括许多β受体阻滞剂及多奈哌齐的代谢，因此在开始治疗前建议药物整合和回顾。老年患者可能在应用多种药物（包括肝代谢药物如他汀类药物），每月7日的脉冲剂量治疗4个月，已被证实可以降低转氨酶升高的概率，治愈率稍微降低。

伊曲康唑是一种合成的三唑类抗真菌药物，具有广谱的抑菌性，但在老年人有潜在的副作用，应谨慎考虑。通过抑制麦角甾醇的合成，伊曲康唑能够抑制皮肤癣菌、念珠菌和一些非皮癣菌的生长。类似于特比萘芬，伊曲康唑也具有高度亲脂性，在停药6～9个月后仍存在于甲板。伊曲康唑存在两种给药方案：每日治疗和间歇疗法（脉冲治疗）。每日治疗剂量为200mg/d，指甲真菌病为8周，趾甲真菌病为12周。脉冲治疗并非FDA批准用于治疗甲真菌病的方案，每个月的第1周400mg/d，指甲真菌病治疗持续2个月，趾甲真菌病的治疗持续3个月。与特比萘芬一样，关于伊曲康唑的疗效数据有所不同，尽管大多数较大的直接比较研究表明，特比萘芬总体临床治愈率高于任一伊曲康唑给药方案。值得注意的是，伊曲康唑由于其负性肌力作用，对有充血性心力衰竭既往病史的患者而言是绝对禁忌的。其他相关的不良反应包括：恶心、胃肠功能紊乱、静止期脱发、肝毒性和皮疹。伊曲康唑也是一种CYP3A4的强效抑制剂，因此与许多药物可相互影响。在相关的FDA规定的黑框警告中特别提到的包括：西沙必利、咪达唑仑、尼索地平、非洛地平、奎尼丁、多非利特、三唑仑、左醋美沙朵、洛伐他汀、辛伐他汀、麦角生物碱、美沙酮。鉴于这些相关反应和交叉作用，伊曲康唑不是老年人甲真菌病的典型的一线药物，但其在某些环境下有明确的临床价值。

值得注意的是，有两个已发表的、同行评议的研究特别涉及治疗老年人甲真菌病。第一个是特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的疗效比较，是随机、单盲、前瞻性研究。总共101名60岁及以上老年人，至少一个趾患有足癣。一半的人服用特比萘芬，每日250mg，连续12周；其余患者服用伊曲康唑，200mg，每日2次，每月1周，连续3个月。由此产生的数据表明治愈率无显著差异：特比萘芬为62%，伊曲康唑为60.8%。特比萘芬治疗组发现5人有不良反应，伊曲康唑治疗组7人有不良反应，不良反应均是轻度、可恢复的。第二个研究是非盲、随机、多中心，对65岁及以上患者进行亚组分析特比萘芬或特比萘芬结合外科甲清创术来治疗甲真菌病。具体来说，外科甲清创术治疗甲真菌病，通常是指去除所有损毁的甲板，从而通过清除甲下碎片减少真菌。结果数据表明，相比特比萘芬，通过特比萘芬结合外科甲清创术治疗的患者，有较高的完全治愈率。此外，最常报道的不良反应包括：恶心、关节痛和高胆固醇血症，3位参与者由于药物相关的副反应最终退出研究。97%的患者同时服用另一种口服药物，64%服用降压药，25%服用降血糖病药，25%服用降脂药物。

最后，各种激光和其他光学设备被认为是治疗甲真菌病的一个潜在的替代疗法，但是其确切的作用机制尚不清楚。目前，有5个FDA批准的用于治疗甲真菌病的设备，都是短脉冲掺钕-钇铝石榴石（Nd：Yag）激光器。值得注意的是，所有这5个设备只获得许可暂时清除甲癣患者的病甲，并非根本治疗。激光治疗甲真菌病似乎是有前途的，相关数据说明该方式的实际效果喜忧参半。关于所有发表的Nd：Yag治疗甲真菌病的相关研究的一篇综述强调，虽然结果良好，但研究规模都很小，许多研究设计糟糕。此外，最近的一个较大样本、随机、对照试验发现，在真菌培养或甲板清除中没有显著差异。