1.1.2　JNK通路与细胞凋亡

程序性细胞死亡（programmed cell death）或凋亡（apoptosis）是生物体应对环境变化的一种重要调节方式，在动物生长发育过程中起着不可替代的重要作用，它能够选择性地去除体内不需要的细胞进而维持组织内稳态。细胞凋亡机制的干扰将会引发体内系统一系列的紊乱，产生许多疾病，包括神经退行性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等[6]。生物体内引起细胞凋亡的信号途径大体上可分为两种：①由死亡受体介导的外源性细胞凋亡途径，这些死亡受体有肿瘤坏死因子（TNF）-α、TRAIL和FAS-L等；②由线粒体介导的内源性凋亡途径。

近年来研究发现，JNK通路在这两种凋亡途径中均扮演重要的角色[1，6]。在哺乳动物细胞中JNK被活化后一方面可以转到核中磷酸化并激活c-Jun及其他转录因子，通过c-Jun及p53依赖的机制上调促凋亡基因Bax及PUMA（p53-unregulated modulator of apoptosis）的表达[1]；另一方面激活的JNK还能够转移到线粒体中，通过Bid-Bax依赖的机制促使细胞色素c从线粒体内膜中释放出来，进而与胱冬裂酶（caspase）-9及Apaf-1组成促凋亡复合物（apoptosome），激活caspase 9依赖的凋亡级联反应[7]，同时JNK还能磷酸化Bc1-2蛋白，使其抗凋亡活性受到抑制（图1-1）。

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图1-1　由JNK介导的两种细胞凋亡途径示意图[6]

研究表明JNK介导的细胞凋亡对生物发育过程有着重要的意义。以黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）为例，在果蝇形态发生及组织发育过程中，活化的JNK可通过细胞竞争（cell competition）等机制选择性地去除发生紊乱的细胞来确保体内形态生成素浓度稳态及器官大小的正常[8]。此外，在细胞极性基因（scrib）缺失的果蝇成虫盘克隆中，肿瘤坏死因子（TNF）Egr能从细胞膜转位到胞内内涵体中，通过JNK依赖的机制诱导细胞凋亡[9]。