1.1.3　JNK通路与肿瘤发生及迁移

癌症是影响人类健康最为严重的疾病之一。美国癌症研究报告显示，1/4的死亡是由癌症导致的，仅在2011年，美国就有57万人死于癌症，并且有高达160万人在该年患上癌症[10]。而统计数据表明，大约90%的恶性癌症患者死于肿瘤转移，并非是原发性的肿瘤生长[11]。因此，找到有效阻止甚至逆转癌细胞的迁移的方法对于治疗癌症有着重大意义。

尽管JNK主要是在受到包括凋亡、炎症等外界刺激时发挥功能，但越来越多的实验证据表明JNK在细胞转化（transformation）及肿瘤发生（tumorgenesis）过程中扮演着重要角色[12]。如对果蝇、小鼠和其他哺乳动物的研究发现JNK信号通路的失调可影响肿瘤的形成和发展[1，13-15]，其机制可能与起促进细胞增殖的功能有关。Ross Cagan实验室最近利用果蝇作为模型发现JNK信号通路还与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）及Wnt信号通路在调控高糖诱导的肿瘤发生及肿瘤迁移有着相互作用，并结合小分子化合物筛选成功找到了抑制肿瘤发生的新化合物[16]。此外，JNK信号通路对于细胞极性基因突变与癌基因Ras协同作用而诱发的肿瘤发生有重要调节作用，下调JNK活性则能显著性地抑制肿瘤生长及迁移[17]。在哺乳动物中的研究结果也得到了相同的结论，进一步证明了JNK对于Ras诱导的肿瘤发生有重要调节作用[18]。此外，在烟草烟雾诱导的肺癌肿瘤模型中，JNK1同样起着关键作用，单独下调JNK1表达就足以降低肿瘤细胞的增殖及肿瘤大小。并且在高达86%的脑部肿瘤中JNK信号通路存在活化异常，其作用机制可能是表皮生长因子（EGF）通过JNK信号通路诱导增殖的发生[19]。而JNK1在调控癌症发生方面最有力的证据则来自研究人员利用患者及动物模型对恶性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）的研究，两个独立的实验室通过对肝癌患者组织样本与附近正常肝组织进行比对分析后均发现，50%的癌症样本中有很高的JNK1活化[20，21]。

既然大量证据表明JNK活化能够诱导细胞凋亡发生，而同时研究也表明JNK对于肿瘤发生有着促进作用，那我们究竟该如何理解JNK这两个看似矛盾的功能？有一种可能是JNK在诱导促进细胞增殖因子的同时诱导细胞凋亡的发生，但更有可能是这些凋亡的细胞会释放出细胞因子，从而促进周围细胞的大量增殖，也就是补偿性增殖（compensatory proliferation），换句话说，补偿性增殖可能是连接细胞凋亡与癌症发生两者间的重要桥梁。与此相符的是，目前科学界对于这个问题达成的共识认为逃离细胞凋亡是癌症发生的标志性特征之一[22]。

JNK活化对于补偿性增殖的影响及作用机制在果蝇研究领域取得了显著性的进展。研究人员利用果蝇成虫盘（imaginal disc）在诱导细胞凋亡发生的同时表达p35，使这些本应凋亡的细胞存活下来变为不死细胞（“undead”cell）。他们发现这种改变会使周围正常的细胞大量增殖，进一步的研究发现其机制是因为这些不死细胞能够通过JNK信号通路分泌wg及dpp这两种分裂素，从而促进了增殖的发生[23]。除此以外，JNK还可以通过激活JAK/STAT信号通路，从而影响了果蝇体内组织受损等情况下诱导的补偿性增殖[24，25]。(https://www.daowen.com)

因为Dpp/Wg和JAK/STAT信号通路同样还是果蝇肠道干细胞（intestinal stem cells，ISC）自我更新过程中重要的调控因子[12]，这又使得科学家猜想：前面提到的补偿性生长是否是干细胞为了弥补细胞的损失而大量增殖产生的结果？接下来的一系列研究证实了这个假说，发现JNK的活化不但能促进Upd（JAK/STAT信号通路的配体）分泌，更能增加肠道干细胞的数量[26]；而JNK信号通路本身更是对调节外界刺激诱导的肠道损伤后修复有着不可替代的作用[27]（图1-2）。

图1-2　JNK信号通路能增强周围细胞、干细胞及癌症干细胞的补偿性增殖[12]