五、降压药物

五、降压药物

（一）分类

（1）利尿药：能加强肾排钠排水，降低总外周阻力。

（2）阻滞交感神经系统各水平的药物：包括α、β肾上腺素能受体阻滞药。

（3）血管扩张药：直接作用于小动脉平滑肌细胞的药物。

（4）钙拮抗药：抑制慢通道钙进入血管平滑肌细胞。

（5）干扰肾素系统的药物：如转换酶抑制药卡托普利。

（6）血管紧张素Ⅱ受体阻滞药。

（二）利尿药

1.降压的机制及分类

尽管利尿药在临床上用于降压治疗已有40年的历史，但确切的降压机制仍不清楚，可能的机制有两个：

（1）利钠（氯化钠）的直接或间接作用。

（2）与利钠作用无关的直接或间接血管效应，依据利尿程度的强弱可分为三类。

①强降压利尿药：包括袢利尿药，汞利尿药（现已少用）。

②中效降压利尿药：包括噻嗪类、噻嗪类类似药。

③弱降压利尿药：包括碳酸酐酶抑制药、保钾利尿药、渗透性利尿药。

临床上常见药物有：苄氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪、氢氟甲噻、吲达帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、多噻嗪、布美他尼（丁苯氨酸）、利尿酸、速尿、阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶。

2.降压利尿药的不良反应

（1）低钾血症：由于排钾性利尿药的作用，远端肾小管对钠和水的负荷量增大，因而增加了对钠的再吸收，而代之以钾的排泄增加。利尿引起体液量的减少，肾素、血管紧张素系统的激活，醛固酮促进远端肾小管对钾的排泄均可导致低钾。低钾的症状为全身倦怠无力，肌张力低下。循环系统表现为心电图变化，U 波高、T 波低平或倒置、ST 段下移且有期前收缩为常见。服用洋地黄的患者易引起中毒。肾脏表现为易出现低钾性肾病和尿浓缩障碍，尿氨增多而引起代谢性碱中毒。临床上应用利尿药过程中减少低血钾发生的一些具体措施如下：

①尽可能减少剂量。

②选用适度长效利尿药，如氢氯噻嗪或吲哒帕胺等。

③减少每日饮食钠的摄入量，每日盐摄入量低于6g。

④增加饮食钾的摄入量。

⑤如与其他药物联合应用，尽可能选用抑制肾素—血管紧张素的药物，如转换酶抑制药或β受体阻滞药。

（2）低钠血症：排钠性利尿药引起钠排泄过多，加以摄盐的过度限制，导致血钠过低。临床表现为倦怠、食欲缺乏、血压低、血尿素氮升高。急性低钠血症还可出现痉挛等神经系统症状，如不立即处理非常危险。

（3）高尿酸血症：噻嗪类利尿药能引起血清尿酸值上升，但无症状。尿酸不超过10mg／L 又无痛风史者，不必治疗，有痛风史及中、重度肾功能不全者，宜将尿酸控制在8mg／L 以下，以防痛风发作。

（4）高脂血症：噻嗪类利尿药与袢利尿药可引起低密度脂蛋白和三酰甘油升高，高密度脂蛋白降低，从而改变血脂组成，是不利因素。

（5）诱发糖尿病：由于低钾血症抑制胰岛素的分泌，并使靶器官对胰岛素的敏感性降低，因而血糖升高，诱发糖尿病。但糖尿病并不禁忌用利尿降压药，因降压作用远比这一不良反应重要。

（6）低氯血症、碱中毒：襻利尿药易引起。因亨利襻上行支抑制氯的再吸收，排氯增多。一般应用大量襻利尿药后体液量减少，出现低钾血症，低氯血症等，极易引起碱中毒。

（7）噻嗪类药还可减少肾排钙，使血钙增高；氨苯蝶啶可形成肾结石，偶可引起急性胆囊炎、胰腺炎、血小板过少、中性白细胞减少、新生儿溶血性贫血、皮疹、光过敏、过敏性肾间质炎及继发性红细胞增多；螺内酯可致阳痿、月经不调。

（三）β受体阻滞药

1.降压的作用机制

（1）首先要了解β肾上腺素能的兴奋作用是：①肾素释放；②血管扩张；③支气管扩张；④加快心率和增加心肌排出量；⑤各种代谢效应如增加胰岛素的分泌，糖原分解作用，肝脏和骨骼肌的糖原异生作用。

（2）β受体阻滞药依其所用剂型的特性和被阻滞的β受体类型，可以不同程度地阻滞前述β肾上腺素能的作用：①血管收缩作用；②支气管收缩；③减慢心率，降低心排血量，降低心肌氧耗量，降低血压。

（3）β受体阻滞药的降压效应主要取决于对β1肾上腺素能受体的选择性阻滞作用，可能通过以下机制起降压作用：①减低心排血量；②抑制肾素的释放；③减少肾上腺素从交感神经原的释放；④降低血管运动中枢的兴奋性。

2.β受体阻滞药适用范围

β受体阻滞药适应于年轻的高血压患者，有阵发性房性心动过速和安静时心率快的高血压患者，伴有心绞痛或患过心肌梗死的高血压患者，以及并发甲亢、偏头痛和术前高血压等。β受体阻滞药的降压效果与利尿药相近，单一治疗的降压有效反应率为40%～50%，对年轻人比老年人更好。β受体阻滞药如与小剂量利尿药联合，疗效会显著提高，不良反应亦相应减小。以下情况应避免应用β受体阻滞药：

（1）哮喘病患者和慢性阻塞性肺部疾患，此类患者即或β。受体被轻微的阻滞，也会诱发哮喘发作或使症状加重。

（2）有严重周围血管病者。

（3）有雷诺现象者。

（4）胰岛素依赖型糖尿病患者。

（5）有抑郁表现者。

（6）心脏有传导阻滞者。

（7）高脂血症者。

（8）心衰患者。

3.β受体阻滞药的不良反应

（1）中枢性不良反应：β受体阻滞药可分为脂溶性与水溶性两类，前者在肝内代谢，血浆半衰期短，容易通过血—脑屏障产生中枢性作用（如美托洛尔和普萘洛尔）；后者主要以原形从肾脏排除，半衰期长。β受体阻滞药产生的一些中枢神经症状如多梦，睡眠障碍，乏困或幻觉等可出现于各型β受体阻滞药，但选择性、水溶性β受体阻滞药，如安替洛尔由于不容易通过血—脑屏障，引起中枢神经系统的不良反应要少一些。

（2）心血管系统的不良反应：主要是心动过缓，房—室传导时间延长，由于能使心排血量减少，可能出现乏力等症状。

（3）β受体阻滞药对代谢的影响：β受体阻滞药对代谢均有一定程度的负性影响。如选择性β受体阻滞药可使胰岛素的敏感性降低25%，β受体阻滞药的使用会使胰岛素的敏感性减低，β受体阻滞药对血脂也有影响，β受体阻滞药有可能掩盖胰岛素诱发的低血糖症状。

4.β受体阻滞药在高血压治疗中的应用

（1）并发冠心病：β受体阻滞药除降低血压外，具有抗心绞痛和抗心律失常的作用，但可使变异性心绞痛病情加重，值得注意。对于已发生过心肌梗死或有心绞痛的高血压患者，β受体阻滞药是治疗的最佳选择。大量临床试验证明，已发生过心肌梗死的患者使用β受体阻滞药可以显著降低再次心肌梗死的发生率和病死率。

（2）轻、中度高血压：适宜于年龄轻、心率快和交感神经兴奋性较高的所谓高动力性高血压，以及那些伴有偏头痛、青光眼、焦虑和窦性心动过速的患者。与血管扩张药联合应用可以提高降压效果，抵消其不良反应。

（3）老年高血压：β受体阻滞药在老年高血压的治疗中占据着重要的地位，用其降压治疗对降低老年高血压患者的脑卒中和心肌梗死的发生率和病死率是大有好处的；利尿药和β受体阻滞药单独使用或二者联合应用均可以减低其发病率和病死率。

（4）β受体阻滞药对高血压引起的左心室肥厚有一定的逆转作用。

（四）钙拮抗药

1.作用机制及常用钙拮抗药

钙拮抗药主要通过Ca2+内流和细胞内移动的阻滞而达降低心肌收缩力与外周阻力血管的扩张，阻力降低，血压下降。20 世纪70年代后期开始用它降压，经过多年临床实践研究认为它降压作用稳定，不影响心、脑、肾的血流灌注，可改善左室肥厚，解除冠状动脉、支气管的痉挛，对电解质、血脂、糖代谢无不利影响，能减少血小板聚集。

常用的钙拮抗药有：二氢吡啶类，主要的剂型有硝苯地平、氨氯地平（络活喜）、非洛地平（波依定）、尼卡地平、拉西地平等；苯烷基衍生物类维拉帕米和地尔硫卓。

2.钙拮抗药的降压特点和更适合的高血压人群

（1）钙拮抗药在降压方面有以下特点：

①药物可迅速并稳定地降低外周阻力及血压，维持时间较长。

②扩张阻力血管，血压下降后不降低甚至增加脑、冠脉及肾脏灌注。

③短期及长期治疗均有效，尚有研究提示二氢吡啶类改善左室肥厚。

④降压作用与年龄、基础血压，细胞内Ca2+水平呈正相关，而与肾素活性（PRA）呈负相关，效果可预测；使用硝苯吡啶及维拉帕米不需严重限钠。

⑤同时具有附加药理作用。如降低支气管平滑肌张力，抗心绞痛，保护心肌、对血脂及电解质影响小，血液流变学的良好影响等。

（2）钙拮抗药有利于患者并存有并发症的治疗，可用于多种类型患者，尤以对下列高血压人群有更良好反应。

①老年患者。

②收缩期高血压。

③对利尿药有反应者。(https://www.daowen.com)

④肥胖患者。

⑤妊娠有关的高血压。

⑥伴有心、脑、肾血管并发症的患者。

（3）钙拮抗药可作为轻、中度高血压的第1 线药，其耐受性较好。一般患者年龄大，心率较慢，心功能不全疑有窦房结功能障碍时以选用硝苯吡啶为宜。年龄较轻、心率快、有心律失常，无心功能或传导障碍者可选用维拉帕米。轻、中度高血压或伴有变异型心绞痛者可选用硫氮卓酮。并发脑血管疾患暂时性脑缺血发作（TIA）的患者可选用尼莫地平或尼卡地平。

3.钙拮抗药的不良反应

钙拮抗药的不良反应不同类型之间差别很大。二氢吡啶类钙拮抗药的常见不良反应有：面部发热、头痛、体位性头晕、踝部水肿、心悸等，其中以头痛和踝部水肿最常见。维拉帕米、硫氮卓酮可引起心动过缓，房室传导阻滞，窦房阻滞，故不适于老年人，有房室传导障碍，病态窦房结者。

自从Psaty（1995）提出二氢吡啶类钙拮抗药有增加病死率和心肌梗死趋势的回顾性报告后，引起很大争论，目前一般认为短效二氢吡啶类钙拮抗药，特别是硝苯地平的单一用药有可能诱发反复的交感神经激活，导致反应性心率加速效应和血压升高，对患冠心病的患者有害，如果对患冠心病的高血压患者服用短效硝苯地平，应与β受体阻滞药合用为佳。

（五）α肾上腺素能受体阻滞药

1.降压机制

用于降压治疗的。受体阻滞药为α1受体阻滞药，是一种血管扩张药物，作用于动脉和静脉系统的血管平滑肌，α1受体阻滞药通过阻滞效应细胞上的α1受体，使血管平滑肌细胞扩张，而与非选择性和。受体阻滞药（酚妥拉明、苯氧苄胺）不同，对神经元末梢的α2受体无阻滞作用，不诱发儿茶酚胺从神经末梢的释放，无反射性地交感神经兴奋性增加表现。因此对各种心脏血管的应激性刺激的反应性减低，周围血管阻力下降，心排血量不变或轻度升高，心脏血管的反射—调控机制维持于良好状态。近年的研究表明，高血压患者的交感—肾上腺兴奋性增高与突触后受体对肾上腺素能刺激的敏感性改变有关，α1受体阻滞药能抑制突触后受体对儿茶酚胺的反应性，故能通过调整高血压的发病机制达到降低血压的作用。因此，α1受体阻滞药特别适宜于平滑肌张力增加，周围阻力增高，而小动脉的结构未发生明显改变以前的高血压患者。

2.常用α1受体阻滞药、不良反应及适应证

（1）临床常用的α1受体阻滞药包括喹唑啉类，如哌唑嗪，特拉唑嗪（商品名：高特灵）、多沙唑嗪和尿嘧啶类，如乌拉地尔（商品名：压宁定）。

（2）不良反应：①直立性低血压；②心悸、头痛、心率增快；③水肿。

（3）α1受体阻滞药非第1 线选用的降压药，多与其他降压药物联合应用以加强降压效应，减少不良反应，如与利尿药或β受体阻滞药的联用等，由于α1受体阻滞药有降低血浆胰岛素水平，改善糖耐量和血脂的作用，故适宜于并发糖耐量降低和高胆固醇血症的高血压患者。α1受体阻滞药也适宜于舒张压比较高，用其他降压药不理想的高血压，以及并发有周围血管病的高血压患者。此外，特拉唑嗪对改善前列腺肥大症状很有效果，适用于并发此种疾患的老年高血压患者。

（六）转换酶抑制药（ACEI）

1.降压机制

转换酶抑制药的出现是高血压和心血管病治疗的一个重要里程碑，具有心脏—血管—肾脏保护作用，改善生活质量和不良反应小等优点，在高血压治疗中有着重要地位，它的降压机制主要是：

（1）抑制循环肾素—血管紧张素Ⅱ系统。

（2）抑制组织和血管局部肾素—血管紧张素系统。

（3）减少交感神经末梢正肾素的释放。

（4）减少内皮细胞形成内皮素。

（5）增加缓激肽和扩血管性前列腺素的形成。

（6）降低醛固酮分泌和（或）增加肾血流使钠潴留减少。

2.血管紧张素Ⅱ的主要作用

血管紧张素Ⅱ是调节液体内环境稳定和血管阻力的关键性激素，在心血管病理生理中起着非常重要的作用，表现在如下方面：

（1）血流动力学

①升高血压。

②收缩阻力血管和静脉。

③肾血流的重新分配和使出球小动脉收缩。

（2）神经系统和肾上腺

①激活交感神经系统，包括中枢和周围。

②加压素的释放。

③诱发口渴。

④醛固酮的合成。

（3）细胞生长、有丝分裂、移动和蛋白合成

①心肌和血管平滑肌细胞的肥大。

②增加肌细胞和成纤维细胞的蛋白合成。

③增加胶原和其他间质蛋白合成。

④细胞增生（有丝分裂）。

⑤平滑肌细胞向内膜移动。

血管紧张素Ⅱ受体（AT）至少可分为AT1和AT2两种亚型，AT1受体主要分布于人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺皮质；AT2受体主要分布在人胚胎组织中，在成年人的脑、肾上腺髓质、子宫和卵巢也有分布。AT2受体的作用包括：平滑肌收缩，醛固酮释放，精氨酸加压素释放，调节体液量和促进细胞增殖，血管紧张素Ⅱ的绝大多数功能是通过AT1进行的。

3.转换酶抑制药的适应证

转换酶抑制药作为单一降压治疗的药物，适应于青年人轻、中度原发性高血压；伴有某些特定临床状态的高血压患者（如下表）。转换酶抑制药与利尿药或钙拮抗药联合应用适应于对单一药物疗效不好的各类高血压患者，特别是与钙拮抗药的联合适用于重型高血压和急进型高血压。

转换酶抑制药的特定适应证：高血压伴左心室肥厚；左心室功能不全或心力衰竭；心肌梗死后和重塑过程；糖尿病伴微白蛋白尿；高血压并发；周围血管病或雷诺现象；慢性阻塞性气道病；抑郁症；硬皮病性高血压危象；透析拮抗的肾性高血压。

4.血管紧张素Ⅱ受体阻滞药的药理作用

目前临床上使用的血管紧张素Ⅱ受体阻滞药为AT1受体的选择性阻滞药，分为三类：第1类是二苯四咪唑类，以Losartan（芦沙坦）为代表；第2 类为非二苯四咪唑类，以Eprosartan为代表；第3 类是非杂环类，以Valsartan（缬沙坦）为代表。

AT1受体阻滞药对肾素—血管紧张素系统的阻滞与转换酶抑制药不同，转换酶抑制药可造成缓激肽的聚集，但不能完全阻滞血管紧张素Ⅱ的产生；AT1受体阻滞药可以阻滞血管紧张素Ⅱ在AT1受体水平作用的最终共同通路，而且伴随AT1受体的阻滞刺激AT2受体。因此，血管紧张素Ⅱ受体阻滞药不仅是血管扩张药，而且会影响细胞的增殖。

5.应用转换酶抑制药的禁忌证

（1）有严重钠丢失或容量不足状态。

（2）心排血量固定的状态。

（3）重度主动脉瓣或二尖瓣狭窄。

（4）缩窄性心包炎。

（5）重度心力衰竭。

（6）肾血管性高血压，特别是双侧肾动脉狭窄的患者。

（7）妊娠期妇女。

（8）未明原因的肾功能不全。

（9）有血管杂音的老年高血压。

（10）服用非激素类消炎药的肾功能不全患者。

6.转换酶抑制药的不良反应

转换酶抑制药的常见不良反应有刺激性干咳和血管神经性水肿。干咳发生率为1%～14%，出现于服用初期，且有累加作用。血管神经性水肿的发生比较少见。这种不良反应可见于所有转换酶抑制药，认为与抑制缓激肽的降解作用有关。

（七）其他常用降压药的用量用法

（1）中枢作用药物，此类药物有可乐宁0.075～0.15mg，每天2～3 次；甲基多巴0.25mg，每天2～3 次。

（2）外周肾上腺能神经元阻滞药，此类药物有利舍平（reserping）0.25～0.5mg，每天1 次；胍乙啶（quanethidine）10mg，每天1～2 次。

以上两类药主要不良反应有胃酸分泌增加，胃溃疡加重或复发，中枢抑制作用，引起精神抑郁症。水、钠潴留，加重心力衰竭与肾衰竭。由于不良反应大，目前已很少应用。

（3）直接血管扩张药：肼苯哒嗪10mg，每天3 次。长压定2.5～5mg，每天2 次。因不良反应多，目前已少使用。

（4）吲达帕胺，商品名为寿比山、美利巴。为近年来开始应用的降压药，该药小剂量时有使血管扩张、降压作用，大剂量时有利尿作用。对电解质影响较小，降压剂量为2.5mg，每天1 次。

（5）硝普钠：血管扩张药，对动脉和静脉均有舒张作用。起效快，作用时间短，静脉滴注给药时，调节滴速能使血压维持在所需水平。在开始滴注硝普钠时，冠脉、肠系膜动脉、股动脉和肾血管的流量增加，继续滴注除肾血管外，其他血管的血流趋于正常，血压过低则冠脉血流减少。由于其作用维持时间仅1～2min，故必须静脉滴注，30s 内即出现血压下降，停止滴注2～3min 后，血压即回升到原水平。

主要用于高血压危象，伴有急性心肌梗死和心力衰竭的高血压患者，因它能减少心脏的前、后负荷，增加左心收缩力和心输出量。应用该药，必须观察血压下降水平，若下降过快可有出汗、震颤、恶心、不安和心悸等不良反应，调整滴速后可消失。