血管的发生
原始血管系统的发生
胚胎时期的血管形成包括两个过程：血管发生（vasculogenesis）和血管生成（angiogenesis）。血管发生一般特指胚胎时期成血管细胞聚集、分化、重组形成新血管的过程，大血管如主动脉以此方式形成。而血管生成系指在现有血管基础上通过内皮细胞的出芽（budding or sprouting）、分枝（branching）或搭桥（bridging）等方式形成血管的过程，如肢芽、肾和脑内的血管以此方式形成。血管生成现象不仅在胚胎个体发育期广泛存在，对新生命的生存发育意义重大，更重要的是在多种病理状态的发生发展过程中起到重要作用，如损伤后的组织再生和肿瘤的生长与转移。我们将出生后的血管生成称为血管再生。
早期胚胎有两套血管系统：胚外血管系统（extraembryonic vascular system）和胚内血管系统（intraembryonic vascular system）。人胚发育第3周初，在脐囊即卵黄囊、体蒂和绒毛膜的胚外中胚层内首先出现许多由间充质细胞分化形成的成血管细胞（angioblast）。后者聚集形成许多孤立分散的细胞群，称为血岛（blood island）。血岛周边的细胞变扁，分化为内皮细胞（endothelial cell），内皮细胞围成的内皮管（endothelial cord or endothelial channel）即原始血管；血岛中央出现腔隙，其内的游离细胞分化为原始血细胞（primitive blood cell），即造血干细胞（图1-1）。
图1-1 原始血管的发生和造血
A.胚盘和发育中的血管；B.心脏原基和血管原基；C.血岛；D.原始血管腔和原始血管；E.成血管细胞和造血祖细胞；F.相邻血管融合
在胚外血管系统开始发育3天后，即胚胎发育的第16～18天，胚内血管系统开始发育。首先是胚体各处的间充质内出现裂隙，裂隙周围的间充质细胞（功能类似成血管细胞）变扁，围成的管状结构即内皮管。内皮管以出芽方式与邻近的内皮管融合贯通，逐渐形成胚内内皮管网。
在胚体发育的第3周末，胚外内皮管网与胚内内皮管网在体蒂处彼此沟通，形成原始心血管系统（primitive cardiovascular system），并开始血液循环（图1-2）。随着发育，有的内皮管因相互融合而增粗，有的则因血流减少而变细、萎缩或退化消失。此时，新形成的原始血管尚无法从结构上区分动脉和静脉，但可依据其之后的发育及其与心脏的关系而命名。
血管发生的分子机制尚未完全明了。与早期内皮细胞生长发育有关的生长因子主要包括成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体、血管内皮钙黏着蛋白、血管生成素、低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）等。FGF和TGF协同作用，在背侧中胚层的发生和内皮细胞系的建立过程中有重要作用。研究表明，VEGF及其受体VEGFR1（flt-1）和VEGFR2（flk-2）之间相互作用，为成血管细胞分化所必需：flt-1通过调节内皮细胞迁移正向控制血管以出芽方式发生，而flk-2则促进内皮细胞增殖。而且，FGF、VEGF和血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是内皮细胞的促有丝分裂剂（其中VEGF为内皮细胞特异性促有丝分裂剂），还可促进其他多种细胞（如成纤维细胞、平滑肌细胞）的增殖。另外，一些因素如血栓凝集素、血小板因子Ⅳ、干扰素、血管紧张素、肿瘤坏死因子等抑制内皮细胞的增殖。
图1-2 原始心血管系统（胚21天）
血管生成是决定肿瘤生存、生长、转移和预后的前提。肿瘤细胞可表达与血管生成相关的生长因子，特异性作用于血管内皮细胞，这些因子主要为VEGF、Angiopoietin-1和Angiopoietin-2等，Tie-2是其共同受体。Angiopoietin-1能保持血管内膜的稳定性，与VEGF协同作用，促使血管成熟。Angiopoietin-2能拮抗Angiopoietin-1的作用，破坏血管的稳态。在肿瘤血管生成过程中，Angiopoietin-2表达于肿瘤侵袭的最前沿，是血管产生的早期信号。阻断Angiopoietin/Tie-2通路可能拮抗肿瘤的血管生成。由于VEGF是肿瘤血管生成最关键的刺激因子，因而成为抗肿瘤血管新生的又一个靶标。
与肿瘤的抗血管新生疗法相反，针对心肌梗死、中风等缺血性心脑血管疾病，研究者们提出了治疗性血管再生的概念，即通过上述促血管生成因子（VEGF、FGF、HGF）的直接应用（蛋白疗法）、特异性转基因移植以促进缺血组织血管再生、改善血供为目的的治疗。这一新的治疗方法已在心肌及外周组织缺血性疾病的基础研究、临床试验中取得了一系列的进展。
原始血管系统的建立
原始血管系统左右对称，由动脉和静脉构成。
1.动脉系统的建立 包括6对（咽）弓动脉、1对背主动脉、数对卵黄动脉、1对脐动脉和1对腹主动脉。
（1）弓动脉（pharyngeal arch a.）：胚胎发育第4～5周，咽弓形成，从主动脉囊（aortic sac）形成并发出6对弓动脉（图1-3），供给咽弓的营养。这些动脉止于背主动脉。6对弓动脉并非同时形成，在第6对弓动脉形成之前，前2对已经消失。
第1对弓动脉大部分退化消失，其残存物演变为上颌动脉（maxillary a.），供给耳、牙、眼与面部肌组织的营养，并参与形成颈外动脉（external carotid a.）。
第2对弓动脉大部分退化消失，其背侧部分演变为镫骨动脉的主干，支配营养镫骨。(https://www.daowen.com)
第3对弓动脉近端连同部分主动脉囊形成颈总动脉（common carotid a.），营养头部，而远端部分与背主动脉融合形成颈内动脉（internal carotid a.），营养中耳、眼眶、大脑及其脑膜和垂体。
第4对弓动脉左支参与形成主动脉弓（arch of aorta）的一部分，第4对弓动脉右支则形成右锁骨下动脉（right subclavian a.）的近端部分。
第5对弓动脉常常发育不全，并很快退化消失。
第6对弓动脉左支近端演化为左肺动脉近端部分，远端连接左肺动脉和背主动脉，形成动脉导管（ductus arteriosus）；右支近端演化为右肺动脉近端部分，远端退化消失。
（2）背主动脉（dorsal aorta）：1对背主动脉由心管发出，位于原始肠的背侧。起初，背主动脉贯穿整个胚体，之后，左、右背主动脉的尾端融合，形成1条胸-腹主动脉的下段，其余部分的左侧背主动脉退化消失，而右侧背主动脉成为主动脉的原基。
（3）节间动脉（intersegmental a.）：背主动脉沿途发出约30对节间动脉，行走于体节之间，并为体节及其衍化结构提供营养。颈部的节间动脉融合，于两侧各形成一条纵行的动脉，即椎动脉。之后，多数节间动脉与背主动脉的连接消失。位于胸部的节间动脉演变为肋间动脉；多数腹部的节间动脉演变为腰动脉，但第5对腰节间动脉保留，形成髂总动脉（common iliac a.）；骶部的节间动脉演变为骶外侧动脉；背主动脉尾部演变为骶正中动脉。
图1-3 弓动脉的发生
A.咽弓（第1、2、3对）；B.心脏，弓动脉（第1～3对）；C.中脑，第3、4、6对弓动脉
（4）卵黄动脉（vitelline a.）和脐动脉（umbilical a.）：背主动脉腹侧尚发出数条不成对的动脉供给卵黄囊、尿囊和绒毛膜，称为卵黄动脉和脐动脉。卵黄动脉先到达卵黄囊，之后到达原肠。只有3条卵黄动脉存留：支配前肠的腹腔干（celiac arterial trunk）、肠系膜上动脉（superior mesenteric a.）和肠系膜下动脉（inferior mesenteric a.）。1对脐动脉经体蒂与胎盘的绒毛膜内的血管相延续。脐动脉近端部分演变为髂内动脉（internal iliac a.）和（卵黄）囊上动脉，而远端部分于出生后闭锁，形成脐正中韧带。
2.静脉系统的建立 第4周胚，有3对静脉连于心管/心脏，即卵黄静脉、脐静脉和总主静脉。
（1）卵黄静脉（vitelline v.）：卵黄静脉起自卵黄囊，经卵黄蒂穿越横膈汇入心管的静脉端——静脉窦。卵黄静脉右支形成肝门静脉系统（hepatic portal system）大部和下腔静脉（inferior vena cava）肝段，其左支退化。当肝原基长入横膈时，肝索围绕现有内皮间隙（即肝血窦的原基）相互吻合。之后，肝血窦与卵黄静脉连通。肠系膜上静脉和肝内静脉源自卵黄静脉。
（2）脐静脉（umbilical v.）：2条脐静脉分别走行于肝两侧，将富含氧气的血液从胎盘输入静脉窦。随着肝的发育，脐静脉脱离心脏，汇流入肝。脐静脉右支和左支头端于胚第7周退化消失，左支尾端演变为脐静脉，经由肝内形成的静脉导管（ductus venosus）而非肝内毛细血管直接流入下腔静脉，返回心脏。
（3）总主静脉（common cardinal v.）：总主静脉是胚胎时期最早形成的静脉，是静脉系统内血液回流入心脏的主要途径。其中，左总主静脉收集前主静脉（anterior cardinal v.）的血液，并经静脉窦左角回心，左、右前主静脉则收集上半身（主要是头部）静脉内的血液；右总主静脉收集后主静脉（posterior cardinal v.）的血液，并经静脉窦右角回心，左、右后主静脉则收集下半身的血液。胚第8周期间，左、右前主静脉间形成一吻合通路，继而演变为左头臂静脉（left brachiocephalic v.）。
（4）上腔静脉（superior vena cava）：上腔静脉形成于右前主静脉和右总主静脉。后主静脉起始于中肾内的血管，并随着中肾的退化消失殆尽，成人体中唯一残留的为奇静脉（azygos v.）的根部和髂总静脉（common iliac v.）。
下主静脉（subcardinal v.）和上主静脉（supracardinal v.）逐渐形成并替代和补充后主静脉。下主静脉首先出现，它们之间相互吻合，并经中肾窦与后主静脉连通。下主静脉形成左肾静脉干、肾上腺静脉、性腺静脉和一段下腔静脉。上主静脉是最晚形成的血管，其肾内部分退化，头端融合形成成体的奇静脉和半奇静脉；尾端上主静脉左支退化，右支形成下腔静脉一部。
（5）下腔静脉（inferior vena cava）：下腔静脉的形成较为复杂，主要由4段构成：肝段源自肝静脉和肝血窦，肾前段源自右下主静脉，肾段源自上主静脉-下主静脉间的吻合，肾后段源自右上主静脉。
这样，随着胚胎的发育，在胚体内、外逐渐形成3套循环通路，即胚体循环、卵黄囊循环和脐循环。至此，原始血管系统建立。