Th1、Th2和Th17细胞
最早发现的CD4＋T 细胞亚群是Th1和Th2细胞，它们也由此得名。1986年后，Mosman和Romagnani等先后发现，依据细胞因子分泌的不同，可将Th细胞分为Ⅰ型Th细胞（Th1）和Ⅱ型Th细胞（Th2）两类。前者主要分泌INF-γ、IL-2和TNF，介导细胞免疫；后者主要分泌IL-4、IL-5和IL-13，介导体液免疫。后来，Glimcher L和Flavell R团队分别发现，转录因子T-bet和GATA-3分别是调控初始性T细胞向Th1或Th2分化的关键转录因子，可以诱导相应的关键Th1型细胞因子IFN-γ和Th2型细胞因子IL-4的表达。到了2003年，Aggarwal S等发现IL-23可诱导产生一类新的Th细胞亚群。不同于Th1和Th2，该亚群产生IL-17A和IL-17F，并因此得名，也产生IL-22。Th17促进炎症的发生，在炎症和自身免疫病理损伤中起着重要作用。2006年，Ivanov II等找到促进Th17亚群分化的关键转录因子——细胞核视磺酸相关孤儿受体γt（retinoid related orphan receptorγt，RORγt），IL-6和TGF-β可激活RORγt，并诱导初始CD4＋T细胞表达IL-17A和IL-17F。
（一）Th1、Th2和Th17细胞的分化
在初始性CD4＋T细胞激活的早期阶段，IL-12和IFN-γ是诱导Th1细胞分化的重要因子。Th1细胞可以被多种细菌（尤其是胞内菌）和病毒诱导分化。胞内菌、寄生虫及LPS等细菌产物刺激巨噬细胞和树突状细胞产生IL-12，是IL-12的主要来源；IFN-γ则来源于NK细胞或ILC1细胞。病毒感染诱导分泌的Ⅰ型干扰素，也可以诱导Th1细胞的分化。IL-12与IL-12受体结合，激活激酶Jak PTK家族成员Jak2和Tyk2，并进一步激活转录因子STAT4，促其形成二聚体入核，STAT4可激活IFNG 基因，诱导产生IFN-γ。IFN-γ与相应受体结合，则激活Jak1和Jak2，促进STAT1磷酸化。STAT1启动Th1专一性转录因子T-bet活化。T-bet促进IFNG 基因激活，并抑制IL4 基因转录，导致Th1分化。IFN-γ可以上调巨噬细胞和树突状细胞IL-12、IL-12Rβ1和IL-12Rβ2的表达，促进Th1分化。NK细胞产生的IL-18也可促进Th1细胞增殖产生IFN-γ。这些细胞因子及其受体以及细胞内信号分子STAT1敲除，可使小鼠体内不能产生Th1细胞群体。
IL-4是Th2细胞亚群产生的关键因子。在产生免疫应答之初，给予IL-4，则可诱导初始CD4＋T细胞分化为Th2细胞亚群。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞可以被蠕虫来源的几丁质和多聚糖所激活，产生大量的IL-4，是IL-4的主要来源，是Th2极化的重要驱动因素。活化的ILC2也可以分泌IL-4，参与Th2细胞分化的诱导。IL-4导致T细胞IL-12Rβ表达受阻，使得T细胞不能接受IL-12作用，Th1分化受阻。并且可以启动STAT6信号通路，STAT6激活Th2专一性转录因子GATA3表达。GATA3不仅可以激活IL4 基因，还可以抑制IFNG 基因表达，促进Th2分化。GATA3还可以激活IL-5、IL-13等其他Th2型细胞因子的表达，并且诱导其自身表达，从而通过细胞自我的正反馈机制稳定Th2细胞的分化。在IL-2和IFN-γ存在的情况下，足够的IL-4仍可诱导Th2细胞的分化。敲除IL4 基因后，小鼠体内Th2细胞亚群缺失。
促炎症性细胞因子IL-1、IL-6和TGF-β是推动Th17分化的主要因素，在Th17分化早期发挥作用，IL-23也参与对Th17细胞的增殖和分化表型维持。不同细菌和真菌作用于DC，可以刺激产生细胞因子IL-6、IL-1和IL-23。例如：真菌的葡聚糖即可作用于DC表面的凝集素样受体Dectin-1，诱导这些细胞因子产生。在小鼠，IL-6可以导致STAT3激活，与IL-1和TGF-β共同作用，导致Th17专一性转录因子RORγt激活，进一步诱导IL21 基因转录，并抑制IL4 和IFNG 基因转录。IL-21也可以自分泌方式进一步促进Th17分化。活化的Th17细胞表达IL-23受体，接受来自DC的IL-23作用，激活STAT3，在Th17分化后期促进Th17扩增和稳定维持，促进Th17细胞分泌IL-17和IL-22。IL-17参与诱导炎症反应，IL-22发挥屏障作用。IL-17也可以通过上调固有免疫细胞分泌IL-6，从而促进Th17的极化。与Th1和Th2不同，Th17的分化并非某单一细胞因子作用的结果，而是多种细胞因子共同作用的结果。小鼠Th17表达的与其分化相关的细胞因子受体包括：IL-6R、IL-23R、IL-21R、IL-1R和TGF-βR。TGF-β是来源于多种细胞的抗炎症性细胞因子，却在IL-1和IL-6等促炎症性细胞因子存在时，诱导促炎症性Th17亚群的分化，还有待我们思考。Th17在黏膜组织（尤其消化道）大量存在，表明组织环境影响Th17分化，可能是可以提供促进其分化的细胞因子。局部微生物群也影响Th17分化，例如一些共生的梭菌属细菌是Th17的潜在诱导因素。反之，Th17细胞在抗肠道感染和肠道炎症发生中也尤其重要。
IL-12和IL-23分别是诱导Th1和Th17分化的关键细胞因子，两者共用p40亚基和IL-12Rβ1。IL-12信号优先激活STAT4，促进IFN-γ产生，促进Th1分化；而IL-23优先激活STAT3，也可以微弱地激活STAT4，促进Th17分化；Th1表达IL-12R，Th17优势表达IL-23R，也低水平表达IL-2R。p40缺乏可以导致Th1和Th17缺陷。
（二）功能性Th细胞亚群间的交互调控（cross-reguIation）及意义
不同功能性CD4＋T细胞亚群有不同的功能，为了有效应对各种不同类型的病原体，通常需要以某一亚群优势应答并与其他亚群共同协调作用的方式，方可执行有效地清除。亚群间的交互调控主要是通过不同亚群细胞产生的特征性的细胞因子组合来实现的，参与对不同功能性Th细胞分化的正反馈和负反馈调节。通常表现为一种效应模式启动可以抑制其他亚群的分化和功能。
功能性CD4＋T细胞亚群之间存在交互调控。Th1型细胞因子IFN-γ可选择性抑制Th2细胞增殖，而Th2分泌的IL-4抑制Th1的形成。IFN-γ通过IFN-γR／STAT1依赖途径上调T-bet表达并下调GATA-3表达，促进Th1形成，并产生IFN-γ、IL-2、TNF等Th1型细胞因子。足够量的IL-4则通过IL-4R／STAT6途径，上调GATA-3表达并下调T-bet表达，促进Th2形成，产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等Th2型细胞因子。Th2细胞也可通过分泌IL-10，下调巨噬细胞和DC分泌IL-12和MHCⅡ类分子表达，抑制巨噬细胞产生NO及IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ等细胞因子，发挥对Th1亚群的间接抑制效应。
Th1细胞分泌的IFN-γ以及Th2细胞分泌的IL-4都对Th17分化具有潜在的抑制作用，而分别促进Th1或Th2的分化发育。当病原体诱导IL-6表达时，TGF-β诱导Th17分化；而当缺乏病原体和IL-6时，TGF-β在IL-2的共同作用下，优势诱导Treg分化。Treg产生的TGF-β可以抑制Th1和Th2应答。炎症时，IL-6诱导表达，此时Treg产生的TGF-β似乎可以通过抑制Th1和Th2分化，以利于Th17的分化，因为Th17分化可以被Th1和Th2产生的IFN-γ或IL-4所抑制。慢性抗原刺激时，T细胞分泌的IL-10可以抑制DC和巨噬细胞产生IL-12、IL-4和IL-23，抑制Th1、Th2和Th17的分化和维持。
Th亚群间的交互调控的意义在于，大多功能性Th亚群都可以通过分泌特征性的细胞因子抑制其他亚群分化，以利于其自身分化。故当某一类型病原体激活固有免疫后，产生相应的细胞因子，调控Th细胞分化，引发与该固有免疫模式相应的一系列适应性免疫应答的连锁反应，并反过来放大了该固有免疫应答模式的效应。例如：某种细菌（例如分枝杆菌和李斯特菌）感染，诱导DC和巨噬细胞产生IL-12，利于Th1细胞的产生，Th1细胞反过来产生大量IFN-γ，促进巨噬细胞激活，并利于这些胞内病原体的清除。细胞因子对功能性Th细胞不恰当的交互调控所引发的负面结果也在多种小鼠感染模型中被阐述，这些研究进一步证明了恰当的功能性Th亚群诱导对于病原体清除的重要性，并阐明了不同Th亚群功能的精微差异对于感染结局具有显著的影响。例如，在硕大利什曼原虫感染的小鼠模型中，Th1应答作为保护性应答模式，可激活巨噬细胞以清除原虫。C57BL／6小鼠感染利什曼原虫，促进Th1细胞分化，利于利什曼原虫清除，动物得到保护；然而BALB／c小鼠感染则不能有效诱导Th1细胞分化，相反诱导Th2分化，不能有效激活被感染巨噬细胞，导致病原体清除失败，小鼠死亡。BALB／c小鼠的Th2优势应答可以在感染早期使用抗-IL-4抗体阻断而逆转，但在感染1周左右再处理却是无效的，说明细胞因子在初始性T细胞分化发育早期起关键作用。
（三）Th1、Th2和Th17细胞的生物学作用
CD4＋T细胞不具备与CD8＋T细胞相同的细胞毒作用，不能直接清除抗原，通常是通过分泌细胞因子、增强其他效应细胞的功能以清除抗原（图12-2）。(https://www.daowen.com)
图12-2 Th1细胞的免疫生物学效应
目前认为，Th1细胞分泌IFN-γ、IL-2和TNF-β／α等Th1型细胞因子，参与介导Ⅰ型应答。辅助或促进巨噬细胞、Tc、NK 细胞的活化或增殖，促进B细胞类别转换并产生具有调理作用的抗体（如小鼠的IgG2a和人的IgG3），可以帮助清除在胞内存活甚至繁殖的微生物（病毒、原虫和胞内菌）；诱导局部炎症发生，参与糖尿病、炎性肠病和类风湿关节炎等多种炎症性疾病的发生。例如：结核分枝杆菌被吞噬细胞吞噬后，逃避胞内的杀伤机制得以存活。Th1细胞可以通过分泌IFN-γ，促进吞噬细胞的杀伤活性，有利于对结核分枝杆菌的清除。
Th1介导的Ⅰ型应答所产生的细胞因子首要功能是通过激活巨噬细胞，促进对胞内微生物（胞内菌、病毒和原虫）的摄取和清除。TNF可以促进巨噬细胞和NK 细胞的活化，但巨噬细胞惰性强，很容易回复到“静止和垃圾收集（garbage collection）”的状态。IFN-γ可与CD40L共同作用，能够促进M1型巨噬细胞持续处于活化状态，发挥杀伤效应。IFN-γ也可以作用于B细胞，影响其类别转换，促使B细胞产生IgG3抗体。这类抗体长于促进对病毒和细菌的调理作用，并可以激活补体进一步促进调理作用。IFN-γ可诱导Th1细胞表达趋化因子受体CXCR3，并在CXCL9、CXCL10和CXCL11等趋化因子的作用下，迁移至感染部位。当NK 细胞杀伤靶细胞进入疲劳状态时，Th1细胞分泌的IL-2可以促使NK细胞重新恢复活力，可以促使NK细胞杀伤更多的靶细胞。IL-2也是刺激CTLs、NK细胞和Th1细胞增殖的生长因子。Th1分泌的IL-3和GM-CSF可以刺激骨髓产生单核细胞。激活的巨噬细胞也可以参与其他宿主抵抗机制，通过分泌TNF、IL-1、趋化因子CCL21及短效的脂类介质（例如：前列腺素、白三烯和血小板活化因子）等促炎症性细胞因子募集单核细胞并诱导炎症发生；促其上调MHC分子和B7等共刺激分子表达，促进T细胞活化、分化为效应细胞，增强细胞免疫应答。病原体感染诱导的Th1应答有时会导致组织损伤，但多为自限性的，当感染清除后能够得到恢复。但Th1细胞也可介导迟发型超敏反应引起免疫病理损伤。与糖尿病、炎性肠病和类风湿关节炎等多种炎症性疾病的发生及慢性感染相关的组织损伤（例如：分枝杆菌相关的肉芽肿）有关。
Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13和IL-10等Th2型细胞因子，参与介导Ⅱ型应答。辅助B细胞增殖、类别转换并产生IgE及其他中和性抗体，促进嗜酸性粒细胞和肥大细胞和IgE的功能，可以抗细胞外寄生虫（尤其是蠕虫）感染免疫，也可以诱导支气管哮喘等Ⅰ型超敏反应性疾病（图12-3）。
图12-3 Th2细胞的免疫生物学效应
Th2介导的Ⅱ型应答所产生的细胞因子的首要功能是通过IgE、肥大细胞和嗜酸性粒细胞应答，抗蠕虫等胞外多细胞寄生虫感染。蠕虫太大，无法被巨噬细胞和中性粒细胞所吞噬，比大多数细菌和病毒具有对这些吞噬细胞抗微生物活性更强的抵抗能力。因此，需要特殊的机制来抵抗蠕虫感染。Th2细胞（或者可以产生Th2型细胞因子的Tfh细胞）产生的IL-4作用于B细胞，促使其发生类别转换，产生蠕虫特异性的IgE抗体发挥调理作用，促进嗜酸性粒细胞与蠕虫结合。IL-5激活嗜酸性粒细胞，促进其释放胞浆颗粒（主要是碱性蛋白和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白），这些蛋白可以摧毁蠕虫，是介导抗蠕虫感染的重要的抵抗性应答机制。IgE也可激活肥大细胞，促进其脱颗粒释放胞内生物活性物质（血管活性胺以及TNF、趋化因子和脂性介质等蛋白），诱导局部炎症反应，辅助对蠕虫的破坏。肥大细胞产生的介质也介导过敏反应中的血管改变和炎症。Th2型细胞因子也通过促进黏液产生和肠蠕动，参与阻断微生物进入黏膜组织或促进微生物从黏膜组织中排出。因此在对体外环境屏障中发挥重要的宿主防御作用，有时也称为屏障免疫（barrier immunity）。IL-4和IL-13可以诱导巨噬细胞活化，产生促进胶原蛋白纤维化的酶，促进组织修复功能，并抑制Th1介导的M1型巨噬细胞活化和胞内菌清除。Th2型细胞因子诱导的巨噬细胞活化被称为替代的巨噬细胞（alternative macrophage activation）活化，也称为M2型巨噬细胞，这些巨噬细胞可以分泌生长因子促进成纤维细胞增殖、胶原蛋白合成和新血管形成（TGF-β），促进组织纤维化和瘢痕形成，参与黏膜免疫屏障。
Th17细胞分泌IL-17、IL-17F、IL-21、IL-22等细胞因子，参与介导Ⅲ型应答。通过诱导白细胞或组织细胞产生促炎症因子、趋化因子和微生物肽，进一步诱导中性粒细胞募集和杀伤活性，免疫性炎症（immune inflammation）发生，来介导清除胞外菌和真菌；也介导多种病理性炎症性疾病。其增殖依赖于巨噬细胞所分泌的IL-23，但受Th1、Th2型细胞因子的抑制（图12-4）。
图12-4 Th17细胞的免疫生物学效应
Th17介导的Ⅲ型应答所产生的细胞因子的首要任务是清除胞外菌和真菌感染。这个作用的重要性可以通过高IgE综合征被验证，此病是由于STAT3突变所致，表现为增加的皮肤真菌和细菌感染的易感性。Th17缺陷也可导致慢性皮肤真菌病。IL-17可作用于白细胞或组织细胞，促其分泌IL-6、IL-1、TNF、GM-CSF等促炎症因子和趋化因子，并进一步募集中性粒细胞，促进其中性粒细胞骨髓内增殖及吞噬杀伤活性，以利于清除胞外菌、真菌等病原体。IL-17是连接T细胞介导的适应性免疫和急性炎症应答的关键因子，对炎症形成起主导作用。急性期炎症是固有免疫的主要反应之一。常把伴随T 细胞应答的强烈的急性炎症反应称为免疫性炎症，这种炎症比单独固有免疫诱导的炎症更为强烈。IL-17和IL-22都可以激活消化道、呼吸道、泌尿道和皮肤的屏障上皮细胞，产生抗微生物肽，抵抗微生物入侵。IL-22还可以促进上皮细胞的屏障作用。Th17细胞也可促进B细胞类别转换，产生IgG2和IgG3等调理性抗体。Th17细胞介导多种病理性炎症性疾病。报道显示，Th17应答与银屑病、IBD、类风湿关节炎和多发性硬化等疾病相关。临床上阻断Th17的发育和功能进行治疗，对银屑病具有显著效果，而在IBD和RA中效果不明显，在不同疾病中的效果不同，所有Th17在这些疾病中的作用还尚不能确定。
初始性CD4＋T细胞诱导抗原刺激活化后，向Th1细胞或Th2细胞分化的过程及其参与免疫应答的不同阶段存在着精细的相互调控，在感染过程中两者往往共同参与免疫病理过程。例如，变应原特异性Th1和Th2细胞通过不同机制参与哮喘性炎症的呼吸道高反应性病理过程。在细胞免疫应答中，Th1和Th17细胞分别产生促进抵抗蠕虫、胞外菌和真菌感染应答的细胞因子。Th1和Th17细胞也可协作，共同参与吞噬细胞介导的微生物清除效应。在Th17亚群发现之前，Th1被认为是介导细胞免疫的效应细胞。目前认为，在多种感染组织中，Th17可能是募集吞噬细胞（中性粒细胞和单核细胞）至感染局部的最重要的效应细胞。这个募集过程是由Th17细胞分泌IL-17诱导组织细胞或其他白细胞分泌的趋化因子介导的，吞噬细胞来到感染局部，则可被Th1细胞活化，并进一步消化清除微生物。Th1和Th17也可以同时存在于不同炎症性疾病的损伤部位，它们在疾病发生发展中的相互作用仍是一个正在研究的领域。CD4＋T细胞及其亚群在适应性免疫中发挥了普遍的调节作用。