自身免疫耐受异常

自身免疫耐受是指免疫系统对自身抗原的特异性免疫无反应状态，是机体维持免疫自稳的重要机制。自身免疫耐受主要是通过中枢耐受和外周耐受两大机制来维持。任何因素导致自身耐受被打破，免疫系统就会对自身抗原出现应答的状态，从而发生自身免疫应答，甚至引起自身免疫性疾病。这种自身免疫耐受异常可发生在免疫应答的各个阶段，主要机制如下。

（一）中枢耐受异常

正常个体内，能识别自身抗原的T细胞和B细胞克隆即自身反应性T淋巴细胞和B淋巴细胞克隆在中枢免疫器官（胸腺或骨髓）内通过识别基质细胞所提呈的自身抗原肽-MHC分子而发生凋亡，即通过阴性选择的机制被清除或处于无反应性状态而形成的自身耐受。一旦中枢耐受发生异常可导致自身免疫病。例如，起源于胸腺的自身免疫调控因子AIRE（autoimmune regulator，AIRE）能介导T细胞的阴性选择，如AIRE表达异常或发生突变，则T 细胞在胸腺内不能有效完成阴性选择，从而导致自身反应性T细胞进入外周并诱发自身免疫反应。研究人员在AIRE 基因敲除小鼠中观察发现，缺失Aire可引起自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征（autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy，APECED）引起的特征性器官衰竭。

（二）免疫忽视被打破

在正常情况下，虽然外周组织特异性自身抗原应答的T 及B细胞克隆，在胸腺或骨髓中并不能被完全清除，它们离开胸腺后进入外周淋巴免疫系统，可与相应组织特异性抗原并存，但并不引起自身免疫疾病的发生。如此类T细胞克隆对组织特异自身抗原具有低亲和力，或这种组织特异自身抗原浓度低，虽然由成熟APC提呈，但由于缺乏第一活化信号，并不能激活T细胞，从而出现免疫忽视现象。而一旦发生某些微生物感染或多克隆刺激剂刺激后，免疫忽视可被打破，导致自身免疫病。某些微生物的成分或超抗原，如某些革兰阴性细胞的菌体成分、某些病毒（如巨细胞病毒、EB病毒、HIV）等，均可非特异性地直接激活多种T细胞或者B细胞克隆。此外，EB病毒的主要壳膜糖蛋白gp350／220的分子结构与B细胞表面的补体C3d受体CR2（CD21）极为相似，可通过交叉识别与B细胞表面CR2结合，进而活化包括自身反应性B细胞在内的多克隆B细胞，可产生多种自身抗体包括抗T细胞抗体，抗B细胞抗体，抗核抗体和类风湿因子等，引起自身免疫病。(https://www.daowen.com)

（三）免疫调节紊乱

免疫调节存在于免疫应答过程中的多个环节，可通过精细而复杂的多种调节机制使得免疫应答以最恰当的形式控制在适当强度之内，以维持自身生理动态平衡与相对稳定，从而避免由免疫应答导致的组织损伤。正常情况下，体内自身反应性T细胞、B细胞即使可启动免疫应答，也会通过精密的免疫调控机制，不至于造成组织损伤。若免疫调控功能紊乱，则可使自身免疫应答的启动、强度、持续时间等失控，造成自身免疫性疾病。如感染等外源性刺激或免疫系统的内源性异常，免疫调节途径发生异常，也导致免疫失衡，发展为自身免疫病。

目前认为，机体通过网络化的调节模式进行免疫调节有赖于体内多系统、多细胞和多分子相互协调，共同调节。免疫调节包括正向和负向调节，其中负向调节机制发挥主导作用。过强的免疫应答可导致免疫失衡，甚至造成对自身组织的损伤，而机体如能适时启动负向调节机制，则有利于恢复免疫自稳。免疫调节紊乱机制可能是：①T细胞亚群功能失调：目前的研究发现T细胞功能亚群在体内构成了复杂的细胞调节网络，不同病原微生物感染或组织损伤等因素能够改变微环境中的细胞因子组成，从而引起各亚群的比例和功能失衡，可促进或拮抗自身免疫性疾病的发生、发展。其中，Th1细胞功能增强参与器官特异性自身免疫性疾病（如多发性硬化症、Ⅰ型胰岛素依赖性糖尿病、实验性自身免疫性脑脊髓炎和天疱疮）的发生；Th2细胞功能增强参与系统性自身免疫性疾病（如类风湿关节炎和SLE）的发生；Th17细胞是体内重要的致炎效应细胞，其在自身免疫性疾病的病灶局部的浸润程度与疾病的严重程度正相关；调节性T细胞在体内发挥重要的免疫负向调节作用，在自身免疫性疾病的动物模型中可观察到调节性T细胞的数量和功能下降；②MHCⅡ类抗原表达异常：多数情况下，正常的组织器官仅表达MHCⅠ类抗原，而不表达MHCⅡ类抗原，因此，某些器官特异的自身抗原虽然能表达在体细胞表面（如胰岛β细胞、甲状腺细胞等），但由于不表达MHCⅡ类抗原而不引起免疫应答。当某些因素导致组织细胞异常表达MHCⅡ类抗原时，可将自身抗原提呈给Th细胞，启动自身免疫反应。目前的研究发现，Graves病、Ⅰ型糖尿病、原发性胆管硬化、风湿性心脏病等自身免疫性疾病的细胞中均存在异常表达的MHCⅡ分子；③细胞因子产生失调：异常自身免疫应答与细胞因子产生失调密切相关。如IFN-γ可诱导胰岛β细胞MHCⅡ分子异常表达，从而介导效应性T细胞识别并杀伤胰岛β细胞，引起自身免疫性胰岛细胞损伤；类风湿关节炎患者可产生大量炎性细胞因子（TNF-α和GMCSF等），强烈激活Mφ，介导慢性炎症和持续自身免疫应答；④共刺激分子表达异常：多种病原微生物产物能直接刺激天然免疫细胞产生细胞因子，导致抗原提呈细胞的共刺激分子CD40、CD86等异常表达，从而打破自身反应性T细胞的外周耐受，诱发自身免疫性疾病。

（四）活化诱导的自身反应性淋巴细胞死亡障碍

正常情况下，少数外周组织特异性自身抗原应答的T细胞及B细胞克隆可逃避中枢器官的阴性选择进入外周，但在其识别相应的自身抗原被活化后，可通过活化诱导的细胞死亡（activation-induced cell death，AICD）机制被清除。该过程与Fas及其配体FasL介导的细胞凋亡有关，并受到严密调控，当调控异常时，出现活化诱导的自身反应性淋巴细胞死亡障碍时，效应性自身反应性淋巴细胞逃避AICD，未能及时清除而长期存在，从而破坏自身耐受，诱发自身免疫病。如MRL／Lpr或gld小鼠，其Fas或FasL基因突变，均可发生自身免疫性疾病；而临床上也观察到AICD障碍的患者易患自身免疫性疾病，其中Fas基因突变的患者可观察到类似于SLE患者的表现。