一、遗传因素

机体针对自身抗原能否产生应答及应答的强度受遗传控制，在诸多遗传因素中，尤以MHC的作用最为重要。目前，对HLA与AID关联的研究较为深入，已发现，特定HLA 基因型阳性个体，其患某些AID的危险大于该基因型阴性个体。HLA 与AID易感性关联的机制尚未被阐明，此现象的可能机制是：不同型别HLA 等位基因所编码的产物（HLA 分子），其抗原结合槽与特定抗原肽结合的能力（或亲合力）存在差异，①当胸腺内某些自身抗原肽表达极低或与HLA抗原结合槽的亲和力极低，从而使得某些自身反应性T细胞克隆在胸腺的发育过程中难以识别和结合相应自身抗原肽-HLA 复合物，从而使其阴性选择受阻，自身反应性T细胞克隆得以存活，中枢耐受机制发生障碍，如HLA-DQβ是胰岛素依赖型糖尿病的易感基因，正常人群其编码的DQβ链第57位氨基酸残基为天（门）冬氨酸，可在抗原结合槽末端形成盐桥，而患者的DQβ链第57位氨基酸残基为丝氨酸、丙氨酸或缬氨酸，缺乏盐桥形成；②某些型别的HLA分子能够更有效地提呈特定与自身抗原肽相似的致病性抗原，故易患相应自身免疫病，如HLA-B27基因型阳性个体能够较强地提呈与自身抗原相似的病毒抗原，在病毒感染后诱导自身反应性CTL活化，造成强直性脊柱炎。通过大样本群体调查，目前已发现HLA与多种自身免疫性疾病的发生密切相关（表14-1）。

表14-1　与HLA密切相关的多种自身免疫性疾病

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大量研究表明，几乎所有自身免疫性疾病的发生有遗传基础，如存在遗传史或家族史、具有易感基因或易感位点、存在染色体异常、存在特殊的表观遗传标记等。近年来随着全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）研究及生物信息学的迅速发展，研究人员可在全基因组水平对AID进行遗传关联研究，找出和AID有关联的位点，从而了解疾病的遗传学机制。目前，已经对炎症性肠病、SLE、RA、银屑病等多种AID进行了GWAS研究，鉴定出大量与人类AID关联的遗传变异，从而能够一次性对疾病进行轮廓性概览，并提示多基因相互作用也参与AID的发病。例如，HLA-B27阳性患者人群中，内质网氨基肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1）基因多态性与强直性脊柱炎密切相关。内质网中ERAP1可有效剪切抗原肽，使其适合HLA-Ⅰ类分子提呈，ERAP1基因多态性可影响抗原肽N端的修剪和HLA-B27分子的稳定表达，其变异可与HLA-B27相互作用共同参与AS的发病。此外，ERAP1基因多态性也与银屑病、多发性硬化和克罗恩病等具有关联作用。也有研究发现某些AID具有独有的易感基因，如肿瘤坏死因子超家族成员OX40配体（tumor necrosis factor superfamily member OX40L，TNFSF4）和整合素αM（integrin-αM，ITGAM）基因只与SLE 相关联，与其他AID 无高度相关性。因此，GWAS及相关技术的发展为让我们找到了许多从前未曾发现的基因以及染色体区域，为深入挖掘AID发病的遗传机制提供了更多的线索。

但是通过GWAS分析找到的基因组易感位点往往较为庞大，且其中很多序列变异仅具有统计意义上的关联性，而没有因果性。因此在GWAS分析后，可进行精细化定位（finemapping），从而进一步缩小易感位点范围，排除掉仅有关联性，而没有因果性的序列变异。这种精细化定位的研究需要在大样本中进行严格的质控、并设计和使用新的分析方法。精细定位到何种程度将直接影响GWAS的发现在基础研究和临床转化中的应用价值。最近的研究发现，在炎症性肠病中，运用6万多个个体中的高密度基因型，通过新的精细化定位算法，对近100个GWAS位点进行了精细化定位，产生了更为精准的炎症性肠病候选基因列表，也为炎症性肠病绘制了超高精度的遗传学图谱，多个位点甚至可以把致病变异锁定到单碱基精度，从而为了解炎症性肠病的发病机制打下了更为坚实的基础，也为临床药物的研发提供了新靶点。

AID是一种多因素参与的复杂疾病，遗传背景只能决定个体对疾病的易感性或遗传倾向，以往研究发现，有些被证明具有遗传性的疾病并不能完全用精确的遗传学观点解释，这就说明基因组中除了传统的DNA序列遗传信息之外，其他因素（如表观遗传信息）的调控在自身免疫病发生中也起着不可忽视的作用。有证据表明，表观遗传学是连接环境与基因的桥梁，因为环境的影响，表观遗传学的动态平衡被打破，导致特定细胞的异常基因表达，从而打破自身免疫耐受，这些修饰后的细胞在有遗传易感性的个体中促使了自身免疫病的发生。表观遗传学机制被认为是目前对AID遗传机制研究的最新前沿，其调节机制包括染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰（甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化及SUMO 化等）和非编码RNA的调节作用，其中任何一个环节发生异常都可能影响到AID的发生。目前已经发现，SLE患者的淋巴细胞表现为DNA低甲基化，与SLE发生有关的甲基化敏感基因，包括穿孔素、CD70（TNFSF7）、CD11a（ITGAL）和CD40L的启动子区的低甲基化导致了转录激活，进而引起异常的过度表达，组蛋白H3乙酰化与AID活动性呈负相关，在活动性SLE的CD4＋T细胞中，H3及H4的乙酰化下降。研究发现类风湿关节炎滑膜成纤维细胞表现为整体DNA低甲基化，特别是由DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）表达降低引起的LINE-1启动子CpG 岛的低甲基化。类风湿关节炎患者组蛋白的低乙酰化可上调HIF-1α和血管内皮生长因子，从而促进滑膜细胞和血管再生。1型糖尿病患者，同型半胱氨酸代谢改变，产生增多，甲硫氨酸会被DNMT催化成S-腺苷甲硫氨酸，增强了DNMT的活性，从而导致整体DNA低甲基化。多发性硬化的病变中枢神经白质的CpG 岛的甲基化下降。随着高通量技术的发展加快了基因组中注释和未注释基因的发现，非编码RNA成为表观遗传学调控机制研究的另一个国际热点，其中微小RNA（microRNA，miRNA）参与自身免疫病的研究已取得了一些重要进展，而长链非编码RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）在自身免疫病中的作用还有待深入研究。在SLE患者中，miR-146a表达不足导致其调节的多个靶蛋白的异常累积，活化信号的级联放大，从而引起SLE患者体内干扰素通路的异常激活。研究发现lncRNA PRINS在银屑病患者中表达上调，与银屑病的易感性相关，目前已成为银屑病检测和治疗的潜在靶点。另有研究显示类风湿关节炎患者，其lncRNA Hotair的表达下调，可通过促进MMP-2、MMP-13的表达水平，影响巨噬细胞的活化及迁移。检测患者体内的AID相关的非编码RNA，将有助于探讨AID发病的遗传机制以及辅助诊断、病情判断、疗效观察或预后。表观遗传学可为AID的研究提供新的视角，将为AID的治疗提供精确靶点。