二、抗原因素

机体对自身抗原发生自身免疫反应而导致对自身组织损害时可引起自身免疫病。自身抗原的出现可能存在以下原因。

（一）隐蔽抗原的释放

机体内的脑部、眼球、睾丸、甲状腺有一些在解剖位置上与免疫系统处于相对隔绝部位的组织或细胞，其中的某些抗原成分，在正常情况下不与免疫系统发生接触，又被称为隐蔽抗原（secluded antigen）或隔离抗原（sequestered antigen）。隐蔽抗原在胚胎期未曾与免疫系统发生接触，因此针对这些抗原的自身反应性淋巴细胞克隆未被删除或失活，仍在外周存在。正常情况下，隐蔽抗原不进入血液循环或淋巴液，而自身反应性淋巴细胞也不进入免疫隔绝部位。但是在手术、外伤或感染时，生理性屏障破坏，免疫隔绝部位的自身抗原可释放入血液或淋巴液中，获得与自身反应淋巴细胞接触并发生免疫应答的机会，引起自身免疫性疾病。如交感性眼炎（sympathetic ophthalmia）就是一侧眼球损伤后，释放的隔离抗原刺激机体产生特异性的CTL，可对另一侧的眼球也发动攻击，产生炎症（图14-3）。

图14-3　交感性眼炎的发生

（二）表位扩展

抗原表位是抗原与T／B细胞抗原受体（TCR／BCR）或抗体特异性结合的最小结构和功能单位。一个抗原可能有多个表位，包括优势表位（dominant epitope）和隐蔽表位。其中优势表位又称为原发表位（primary epitope），指一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。隐蔽表位又称继发表位（secondary epitope），指在一个抗原分子的众多表位中能够后续刺激免疫应答的表位，多隐藏于抗原内部或密度较低。很多情况下，针对某一抗原优势表位的免疫应答不足以清除该抗原，如果未能及时清除抗原，机体的免疫系统在对该抗原进行持续性免疫应答的过程中，可继续针对隐蔽表位发生免疫应答，即该抗原中产生机体免疫应答的表位数不断增加，这种现象被称为表位扩展（epitope spreading）（图14-4）。在淋巴细胞发育过程中，针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆可能逃逸在骨髓或胸腺中的阴性选择，成为自身反应性淋巴细胞克隆，存在于外周正常淋巴细胞库中。在自身免疫性疾病的发生发展中，自身抗原的优势表位激活相应的淋巴细胞后，免疫系统不断损伤自身组织，自身抗原中的隐蔽表位会相继激活识别这些表位的淋巴细胞，表位扩展使得隐蔽的自身抗原不断受到新的免疫攻击，针对这些隐蔽表位的免疫应答会使疾病不断加重和迁延不愈。在系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、类风湿关节炎和多发性硬化症等疾病均可观察到表位扩展现象，例如，在系统性红斑狼疮患者体内首先出现针对组蛋白H1的免疫应答，继而出现针对DNA的免疫应答。(https://www.daowen.com)

图14-4　表位拓展

（三）自身抗原的改变

创伤、药物、电离辐射及感染等因素可以改变机体自身的组织和细胞的分子结构，改变的自身抗原被机体免疫系统视为“非己”成分而发生免疫应答，产生针对改变的自身抗原的自身抗体或者自身反应性T淋巴细胞，导致自身免疫疾病。例如，一些小分子药物如头孢菌素、青霉素等可吸附到红细胞上，获得免疫原性，从而使得红细胞膜抗原性发生改变，产生抗红细胞抗体，激发抗红细胞膜的自身免疫应答，导致药物相关的溶血性贫血；在感染过程中自身IgG分子发生变性从而刺激机体产生针对该IgG的抗体（主要为IgM），即类风湿因子（rheumatoid factor，RF），可见于多种自身免疫性疾病，如RA 等。此外，自身抗原量的改变，如甲状腺受损时，原来正常血清中存在的微量甲状腺球蛋白水平会出现升高，当其浓度超过低带耐受限度时，则能破坏Th细胞耐受，辅助B细胞产生抗甲状腺球蛋白抗体，最终引起自身免疫性甲状腺炎症。

（四）分子模拟

某些致病微生物或外源性蛋白具有与宿主正常细胞或细胞外基质相似的抗原决定簇，能激发机体产生针对微生物抗原和外源性蛋白的免疫应答，这些抗体和致敏淋巴细胞也能与含有相同或类似表位的人体自身成分发生交叉反应，即“分子模拟（molecular mimicry）”。分子模拟所诱导的异常自身免疫应答，可造成炎症和组织破坏，引发多种自身免疫病。如A型溶血性链球菌某些型别的胞壁M 蛋白抗原与人肾小球基底膜、心肌间质和心瓣膜或其他结缔组织有相似表位，该菌感染机体后所产生的特异性抗体也能与人的肾脏和心脏部位的相似抗原表位发生反应，引发急性肾小球肾炎和风湿性心脏病；大肠杆菌O14感染，可诱导机体产生针对结肠黏膜相似抗原决定簇的免疫应答，导致溃疡性结肠炎；EB病毒等编码蛋白与脊椎动物中枢神经系统少突细胞和周围神经系统雪旺细胞合成的髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）有很高的相似性，因此EB病毒感染后可诱发中枢神经系统的MS。