下颌骨放射性骨坏死的“BS”临床分类及治疗策略
（一）提出适合中国人群的ORNJ临床分类及分期系统的必要性
1983年，Marx等将ORNJ定义为“在受辐照区域暴露的直径＞1cm的骨质，至少持续6个月以上且没有任何愈合的倾向”。自此，许多关于ORNJ不同的理论及定义相继被提出。尽管缺乏标准及统一的定义，ORNJ的本质是辐照后不同程度的骨质破坏伴随着软组织的缺损。正是由于骨质破坏程度的不同，临床上有必要提出一个分类及分期系统用于ORNJ的治疗指导。Marx等于1983年提出了ORNJ的病因学说理论，即“低细胞、低氧、低血运”的“三低”学说，基于这一学说，其创建了高压氧治疗。在他们机构中，根据患者对高压氧治疗的有效性将ORNJ分成3个分期并获得较好印证，其他机构也争相采用这一分类分期系统。然而此分期系统有其自身的局限性，包括：①不适用于未接受高压氧治疗患者。②缺乏对ORNJ临床表现及其严重程度的基本描述。③目前高压氧的治疗效果受到越来越多的质疑。Tsai等将需要接受高压氧治疗的ORNJ患者定义为Stage Ⅲ，而其他3个分期则需要不同的处理方式。这一分期方法同样不适合用于ORNJ的临床评估。
目前，ORNJ的发病机制尚不明确。Delanian等于1993年提出了放射诱导纤维萎缩机制，其认为放射线能够诱导组织氧自由基形成，微血管栓塞，触发组织纤维化反应，最终诱发颌骨坏死的发生。根据这一理论，Lyons等在2014年基于抗纤维化药物己酮可可碱的作用效果提出了下颌骨ORN的新的分类分期系统，同样地，这一分期方法不适用于未接受抗纤维化药物治疗的患者。Epstein等则根据病损的进展情况将ORNJ分为3个分期，这是一个比较独特的方法，且能够指导临床医师何时进行疾病的干预治疗。但在临床上很难界定ORNJ的进展状态且其忽略了疾病的本身特点，限制了这一分期方法的使用。有些学者根据颌骨垂直方向的破坏程度对ORNJ进行分期，如下牙槽神经管是否涉及，局部或者是弥散性病变等。这些方法对骨质破坏提供了一定的定量分析，但其不适用于从颌骨中央起源的骨坏死。从上述回顾可知，以往的分类分期系统均存在其自身的局限性，不能够非常恰当地体现出ORNJ的严重程度，这也限制了其普遍适用性。何悦团队旨在提出一种新的下颌骨放射性骨坏死分类分期，使其能够更为合理地运用于临床的治疗指导。
（二）“BS”分类分期系统的建立
1.ORNJ病例基础 对上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科2000年1月至2013年12月下颌骨放射性骨坏死的病例资料进行回顾性分析。结合病史及临床表现将下颌骨放射性骨坏死（osteoradionecrosis of mandible，ORNM）定义为在受辐照区域中影像学上明显的骨质坏死，且排除原发及复发性颌骨肿瘤，这一定义与Store等提出的关于ORNJ的概念基本相似。纳入分类分期病例的标准包括：①被诊断为ORNM且排除原发肿瘤复发。②发病前在本院接受单次放疗。③无严重的并发症（冠心病、脑梗死、精神疾病等不能够耐受手术）。④在本院接受后续治疗（排除不同机构间的误差）。⑤有完整的治疗及随访资料。
2.颌骨组织及软组织损伤评价方法 头颈部恶性肿瘤患者术后或未接受手术给予一定剂量的放射治疗。患者放疗后每3个月至本院复诊（摄全景片及CT），直至数据统计日期。对于发展成ORNM的患者，记录原发肿瘤的类型及部位、ORNM的临床表现，包括自发性疼痛、骨质暴露、皮肤瘘管、张口受限情况、皮肤麻木及病理性骨折。首次提出利用CT检测骨坏死的最大直径及病理性骨折情况，且最大直径由CT中测得的3个方向（颊舌径、前后径、上下径）中的最大长度决定（图7-1）。软组织损伤主要从有无口内黏膜缺损、口外皮肤瘘口及口内外相交通3个层面进行判定。
3.“BS”分类分期系统 “BS”分类分期方法是将影像学和临床检查相结合的一种新的分类分期方式（表7-3）。“B”代表骨质破坏（bone destruction），主要通过对CT上骨坏死病灶测量所得（B0：影像学上仅有轻微骨质密度改变；B1：骨质破坏≤2cm；B2：骨质破坏＞2cm；B3：病理性骨折）。有下颌骨CT三维重建的病例直接测量病灶最大径代表骨质破坏程度。没有三维重建的病例，在下颌骨平扫CT（骨窗）上测量颌骨坏死病灶大小，主要是通过横断面（测量骨坏死病灶的近远中向和颊舌向最大径）和冠状位（测量骨坏死病灶的近上下方向最大径），以最大径代表骨质破坏程度。从ORNM治疗方法可以看出，骨质破坏大小及软组织破损程度是决定治疗方式选择的两个主要因素。当骨质坏死最大直径小于2cm时，基本上我们采用的是局部刮治或死骨切除；当骨质坏死最大径大于2cm主要采用死骨截骨，很少采用死骨刮治的治疗方法；当发生病理性骨折时全部采用死骨截骨的治疗方法。当ORNM患者软组织缺损较大时，血管化骨组织瓣使用明显减少，而软组织瓣使用较多。相反，当ORNM患者软组织缺损较小且患者条件较好时，血管化骨组织瓣修复较多。基于此，我们将骨坏死严重程度的临床界点设置为2cm。“S”代表软组织损伤（soft tissue injury），主要通过对患者临床检查所得（S0：黏膜和皮肤完整；S1：黏膜或皮肤破损；S2：黏膜和皮肤破损）。
4.ORNM临床“BS”分类病例展示
（1）B0S0：皮肤及黏膜完整，影像学上骨质轻微改变（图7-2）。
（2）B1S0：皮肤及黏膜完整，影像学上骨质坏死直径≤2cm（图7-3）。
（3）B1S1：皮肤或黏膜单一破损，影像学上骨质坏死直径≤2cm（图7-4）。
（4）B1S2：皮肤和黏膜均破损，影像学上骨质坏死直径≤2cm（图7-5）。
图7-1 骨坏死区域最大直径测量方法
A.横断面上测量骨坏死的颊舌径及前后径长度。B.冠状位上测量骨坏死的垂直径
表7-3 下颌骨ORN临床“BS”分类分期
（5）B2S0：皮肤及黏膜完整，影像学上骨质坏死直径＞2cm（图7-6）。
（6）B2S1：皮肤或黏膜单一破损，影像学上骨质坏死直径＞2cm（图7-7）。
（7）B2S2：皮肤和黏膜均破损，影像学上骨质坏死直径＞2cm（图7-8）。
（8）B3S0：皮肤黏膜完整，影像学上病理性骨折（图7-9）。
（9）B3S1：皮肤或黏膜单一破损，影像学上病理性骨折（图7-10）。
（10）B3S2：皮肤和黏膜均破损，影像学上病理性骨折（图7-11）。
图7-2 B0S0：皮肤及黏膜完整，影像学上骨质轻微改变
A.口内黏膜完整。B.口外皮肤完整无瘘口。C.CT平扫骨质轻微改变。D.口腔全景片示骨质轻微改变
图7-3 B1S0：皮肤及黏膜完整，影像学上骨质坏死直径≤2cm
A.口内黏膜完整。B.口外皮肤完整无瘘口。C.CT平扫示骨质坏死直径≤2cm。D.口腔全景片示骨质坏死直径≤2cm
图7-4 B1S1：皮肤或黏膜单一破损，影像学上骨质坏死直径≤2cm
A.口内黏膜破损。B.口外皮肤完整无瘘口。C.CT平扫示骨质坏死直径≤2cm。D.口腔全景片示骨质坏死直径≤2cm
图7-5 B1S2：皮肤和黏膜均破损，影像学上骨质坏死直径≤2cm
A.口内黏膜破损。B.口外皮肤破损有瘘口。C.CT平扫示骨质坏死直径≤2cm。D.口腔全景片示骨质坏死直径≤2cm
图7-6 B2S0：皮肤及黏膜完整，影像学上骨质坏死直径＞2cm
A.口内黏膜完整。B.口外皮肤完整无瘘口。C.CT平扫示骨质坏死直径＞2cm。D.口腔全景片示骨质坏死直径＞2cm
图7-7 皮肤或黏膜单一破损，影像学上骨质坏死直径＞2cm
A.口内黏膜破损。B.口外皮肤完整无瘘口。C.CT平扫示骨质坏死直径＞2cm。D.口腔全景片示骨质坏死直径＞2cm(https://www.daowen.com)
图7-8 B2S2：皮肤和黏膜均破损，影像学上骨质坏死直径＞2cm
A.口内黏膜破损。B.口外皮肤破损有瘘口。C.CT平扫示骨质坏死直径＞2cm。D.口腔全景片示骨质坏死直径＞2cm
图7-9 B3S0：皮肤黏膜完整，影像学上病理性骨折
A.口内黏膜完整。B.口外皮肤完整无瘘口。C.CT平扫示病理性骨折。D.口腔全景片病理性骨折
图7-10 B3S1：皮肤或黏膜单一破损，影像学上病理性骨折
A.口内黏膜破损。B.口外皮肤完整无瘘口。C.CT平扫示病理性骨折。D.口腔全景片病理性骨折
图7-11 B3S2：皮肤和黏膜均破损，影像学上病理性骨折
A.皮肤和黏膜均破损，影像学上病理性骨折。B.术中示下颌骨病理性骨折。C.CT平扫示病理性骨折。D.口腔全景片病理性骨折
5.“BS”分类分期相应治疗策略 根据我们团队的实践经验，各“BS”分类分期对应的治疗方法如表7-4所示。Stage 0患者主要集中在门诊，建议采取保守治疗的措施，密切随访，如进展，按Stage Ⅰ～Ⅲ处理。Stage Ⅰ患者主要采取局部死骨刮治或摘除的措施，有皮肤黏膜瘘管建议一并切除，密切随访，进展按Stage Ⅱ～Ⅲ处理。Stage Ⅱ患者最多，除少数患者病灶主要集中在牙槽突未累及下颌骨下缘的患者可以考虑边缘或方块切除坏死骨质外，其余的建议彻底切除坏死颌骨及坏死软组织，根据患者全身及局部条件选择Ⅰ期血管化骨组织瓣修复或软组织瓣修复或不修复。Stage Ⅲ患者坏死较为严重，发生病理性骨折，彻底切除坏死颌骨及坏死软组织是唯一的办法，同样根据患者全身及局部条件选择Ⅰ期血管化骨组织瓣修复或软组织瓣修复或不修复。下颌骨截骨后无论修复或不修复都需要主要咬合关系维持、术中牵引钉的使用或术后斜面导板的使用。
6.“BS”分类分期系统优缺点分析 放射性颌骨坏死是头颈部恶性肿瘤放射治疗后常见的并发症。然而并非每位接受放疗的患者均会发生ORNJ，这可能与不同个体及不同组织对放射线的敏感性差异有关。因此，目前鲜见放射剂量与ORNJ严重程度的相关性研究报道。在过去几十年中，ORNJ的主流定义为受辐照区域的坏死骨质暴露，且无法自行愈合。然而，这种定义忽略了一种特殊的ORNJ临床表现，即存在明显的影像学改变甚至是病理性骨折，口内黏膜及口外皮肤仍然完整。起源于颌骨中心的骨坏死病损可以很好地解释这种特殊的临床现象。Store等发现并非所有的ORNJ均有口腔内骨质暴露的表现，基于这点其提出了新的定义：ORNJ即为受辐照区域内颌骨组织在影像学上可观察到的骨质破坏，同时排除原发肿瘤复发及放射线诱导的颌骨组织新生肿瘤。我们有16例患者在影像学上可见明显的骨质坏死，但其黏膜及皮肤仍然完整。因此，我们认为应该去除用于诊断ORNJ的“骨质暴露”这一前提条件。
表7-4 “BS”分类分期及治疗方法
注：a.只要截骨的患者，都要保持咬合关系稳定（斜面导板或牵引钉）。
b.骨组织瓣修复（局部和全身条件好）。
c.软组织瓣修复（软组织破损程度大于骨组织，骨坏死位于下颌骨后部，全身条件差）。
d.截骨后不修复（高龄，骨坏死位于下颌骨后部，软组织缺损可以缝合，全身条件差）。
国外曾有许多学者根据其医疗机构中处理ORNM的经验提出了不同的分期系统。在是否应该基于ORNM对于某种治疗方式的反应而建立分期系统这一方面始终存在争议。Marx等认为，手术加高压氧处理是治疗ORNM最有效且最常规的方式，所以其根据ORNM对高压氧治疗的效果反应提出了分期系统。同样，Lyons等将ORNM的分期与其对抗纤维化药物的反应相关联，若无反应者，则较为严重，这一分期系统在他们机构中得到了很好的预后效果支持。然而，上述两种分期方法存在一定的局限性，即不适用于未接受高压氧或抗纤维化药物治疗的患者。ORNM治疗前的正确诊断及评估，恰当地体现出疾病的临床特征是非常必要的，这也正是许多学者将其ORNM分期系统基于疾病的临床及影像学特征的原因。本研究也认为这种方式更适用于治疗前诊断及对疾病严重程度的评估，甚至是预后的预判。提出Hutchinson等分类及分期系统的基本原则是：①疾病的严重程度必须定性及定量。②对治疗效果具有预测性及指示性。③能够评估风险。④可以更为准确地评估危险因素。⑤提供不同处理方式间的比较。⑥坏死的骨质及随后的相对应治疗需得到评估。
我们团队提出新的ORNM临床分类及分期是基于疾病的真实临床表征及影像学特征而提出的。评估骨坏死严重程度最好的方式是测量坏死骨质的量和体积以及其占整体颌骨体积的百分比。全景片运用非常广泛，但其二维结构无法区分正常与病损骨质的边界，因而无法提供精确的骨病损长度或面积。CT能够利用其三维成像技术精确地计算出病损骨质的体积及其占整个下颌骨体积的百分比，这也是评估ORNM严重程度最佳的方式。但因其软件及计算方式的复杂性，并未在临床工作中得到广泛的运用，这也可能是Lyons等选择病损骨质的最大长度（2.5cm）作为衡量ORNM严重程度指标的原因之一。在本研究的分期中选择的最大直径（选自3个不同的方向）比Lyons等的最大长度能更准确地体现出骨质受损情况。以2cm为骨质受损截点的原因在于其能够指导我们选择不同的治疗方式。如对于骨损最大直径超过2cm的ORNM，其真实的破坏范围可能更广，且由于颌骨切除直至流血（正常骨质的标志）这一外科标准的存在，其截骨后缺损常＞4cm，这就要求我们选择皮瓣来修复患者颌面部的缺损。
在新的“BS”分类分期中，除了0期，其余各期均涉及黏膜及皮肤的缺损情况。在ORNM中，骨质暴露合并口内黏膜缺损以及口外皮肤瘘管的情况很常见，也容易被理解。但在影像学上明显的死骨形成乃至病理性骨折而口内黏膜及口外皮肤仍然完整的情况相当少见，很多国内外的研究曾忽视了ORNM这种特殊的临床表征。国外曾有研究表明放射线诱导的骨组织坏死可起源于颌骨中心区域，逐步进展至骨皮质。这种骨侵蚀的方式较好地解释了颌骨中明显的死骨形成，甚至是病理性骨折而其被覆黏膜及皮肤仍是完整的现象。这一罕见的亚型在Store等的ORNM研究中也被证实。本研究独创性地将骨组织坏死（“B”分类）及软组织缺损（“S”分类）分别进行分类，然后再将各个亚分类合并得出新的分期系统。这种研究思维与UICC所创立的恶性肿瘤TNM分期系统存在一定的相似性。通过将“B”分类与“S”分类相结合，能够非常准确而简便地描述出ORNM患者的临床特征及严重程度，同时也为治疗方案的制订提供了具有价值性的指导作用。
颌骨组织的脱矿作用是一个非常缓慢的生化过程。可在影像学上观察到颌骨组织的改变，其骨质必须大量脱矿以及一定范围累及。有报道骨质脱矿至30%～50%时才能够在影像学上显示出其与正常骨质的边界，进而能够辨别出病损的骨质。放疗后颌骨组织脱矿30%以下的病例很难从影像学上对其进行诊断，患者可能也无明显的主观症状，所以骨坏死的前驱期，即我们所认为的0期，在临床上容易被忽视，也可能是国内外ORNM分期中0期患者比例明显偏低的原因。在我们分期系统中，8例0期患者的颌骨组织在影像学上并无明显的骨质改变，但其有ORNM相关的骨质胀痛感（轻度5例，中度3例，其中2例有骨质暴露）。在接受保守治疗后，5例患者病情得到缓解，1例保持稳定，2例病情恶化，发展成为Ⅰ期，证明了本研究分期系统中0期是Ⅰ期的前驱期，若不进行适当的干预，有可能进展成更为严重的状态。由于回顾性分析的原因，我们未能够统计0期进展成为Ⅰ期所经历的时间跨度。Store等认为0期应该是放疗后短期内颌骨组织的急性反应，能够自行恢复。其对0期进行明确定义：口腔内骨质暴露而影像学上无明显的骨质改变。这种分期及定义存在一定的局限性：①若口腔内暴露的骨质是正常有活力的，如何定义？②忽略了当骨质脱矿少于30%且口腔内黏膜完整的情况。本研究对0期的定义比Store等提出的概念更为合理，包含了上述两种特殊且容易被忽视的情况，同时将ORNM相关的临床症状纳入0期诊断中。我们相信，有很多的0期患者资料因为目前概念不明确及诊断技术不全面的原因而丢失。因此建议将骨密度及骨活力测试运用于头颈部恶性肿瘤放疗后的随访中，早期发现ORNM，早期干预，阻止疾病向更严重的方向发展。
ORNM的治疗包括保守性的方式及手术切除。保守治疗包括抗生素、高压氧、局部护理、口腔卫生改善等。1980—1990年，我院曾试行ORNM的高压氧治疗，但因其治疗效果的不明显性及昂贵的费用未能得到进一步的推广。随着功能性外科的提出，为了进一步保存下颌骨的形状与生理作用，手术的选择应由小及大，从简单地死骨移除到死骨摘除术、节段切除术、部分切除术以及最后的半侧切除术。然而，目前ORNM保守治疗与手术治疗的界限并不明确。
Santamaria等曾在研究中对所有的受试对象行保守治疗试图阻止乃至逆转ORNJ的进展，然而效果不尽如人意，70%～83%的患者需要进一步的手术 治疗。本研究认为ORNM患者一旦有影像学死骨表现，对死骨进行手术切除是最好的治疗方式。有些学者也认为，保守性治疗的作用只是暂时的，手术切除应该成为ORNJ最主要的治疗方式。一方面，经保守性治疗后死骨并不能重新恢复活力；另一方面，死骨的蔓延可能循着栓塞血管的方向，所以死骨侵犯的范围可能远比CT片观察要广得多。提示我们通过手术控制死骨的蔓延，减少其对正常骨质的影响。我们0期患者的治疗方案为保守性治疗。对于Ⅰ期患者，死骨摘除术是首选的治疗方式，仅2例患者进展成为Ⅱ期，表明对于大多数Ⅰ期患者而言，死骨摘除术足以很好地控制ORNM的进展。这期的患者往往不需要术后重建。手术切除（方块切除或节段切除）适用于Ⅲ期患者，即骨损最大直径大于2cm者。对于病损近牙槽窝且有足够的健康组织支撑（避免病理性骨折）者，本研究选择方块切除，亦可称为边缘性切除。对于骨损更为广泛的病例，节段切除术则为更好的选择。手术的切缘由术前CT及MR评估和术中出现的流血骨质而定。是否行修复重建及修复重建方式的选择由术后缺损范围的大小、个体全身情况及辐照区域的受区血管情况而决定。
对下颌骨体部缺损行修复重建进而恢复其功能及美观是非常必要的。血管化骨皮瓣，如髂骨肌瓣、腓骨肌皮瓣以及肩胛骨瓣，是ORNM术后缺损的首选，因为其能够恢复骨的外形结构，同时可提供健康的血管化软组织，使放疗后局部组织的损失得到一定程度的缓解。骨移植的意义在于：①恢复骨的连续性。②重建牙槽骨的高度。③防止面型塌陷。④为后期的牙列修复提供足够的骨量。此外，骨肌瓣中的软组织能够提供健康的、未照射的组织以覆盖移植骨，同时也为受区提供充足的血供。对于更为复杂的口内外瘘病例，修复重建的目的在于保持口内黏膜及口外皮肤的连续性及完整性。骨肌瓣联合运用筋膜瓣修复骨组织及软组织的共同缺损是较为理想的重建方式。骨肌瓣的皮岛能够重建口内的衬里，而筋膜瓣能够修复口外的皮肤缺损。此外，股前外侧及腓骨双岛皮瓣也是较为理想的重建修复选择。
对于病理性骨折病例而言，节段切除是唯一的选择，重建的选择与Ⅱ期患者相同。本研究提出的新的分类分期系统旨在评估ORNM的严重程度，认为骨质破坏的程度最能够指导ORNM的分期。基于此，本研究相对应的治疗方案主要从去除死骨组织获得健康骨质的角度出发，使得Ⅱ、Ⅲ期患者的治疗方式存在同一性。然而，此分期系统的确能够评定ORNM的严重程度，且软组织缺损的分类为术后重建的选择提供了非常重要的指导作用。对于不适宜行骨瓣修复的患者，单纯软组织修复也能够取得较好的效果，特别是下颌角及升支部的缺损。对于不适宜行皮瓣修复的患者而言，单纯手术切除也是一种可行的选择。本研究病例中骨组织坏死及软组织缺损均得到很好的解决。然而，ORNM的进展机制仍然是谜题，于外科医师而言也是一个巨大的挑战。曾有研究表明，ORNM的进展与死骨组织的充分切除并无直接的关系。这些或许能够解释为何各不同期治疗后的转归并无明显的差异。总体而言，ORNM的治疗仍然是一个重大的临床课题，特别是在早期ORNM的诊断与干预性治疗方面。一个全面且简便的临床分类分期能够较好地评估ORNM的严重程度，同时为治疗方案的选择提供一定的指导作用。此分类分期系统在本机构在ORNM的临床治疗中体现出了很好的适用性，然而仍然需要后期的前瞻性试验研究对其进行佐证。