抗纤维化药物及作用机制
目前，应用于ORNJ的抗纤维化治疗药物主要是己酮可可碱和维生素E，其他药物还包括氯膦酸盐。早在1998年，己酮可可碱和维生素E逆转颈部软组织放射性纤维化的作用就已经被证实。随后，己酮可可碱和维生素E被广泛应用于不同类型放射性纤维化疾病的治疗中，如皮肤浅表放射性纤维化、肺部放射性纤维化等，均显示出良好的临床疗效，且无明显的副作用。
2002年，己酮可可碱和维生素E对ORNJ的治疗作用被初步证实。2004年，Delanian等进行了针对ORNJ的Ⅱ期临床试验，改善的指标包括停用止痛药、有无新发骨折、皮肤瘘口闭合、暴露骨量减少等。结果证实所有患者均获得明显的临床效果。该研究还发现，单独使用己酮可可碱或维生素E都不能逆转和治愈放射性骨坏死，但是两者联合应用则具有较好的协同效应，对头颈部放疗后的炎症和纤维化有明显疗效。其他研究也证实，联合应用己酮可可碱和维生素E可有效治疗头颈部软组织放射性纤维化。
目前临床上常用的抗纤维化药物主要包括己酮可可碱、维生素E和氯膦酸盐，不同药物作用机制不同，临床医师应有充分的了解。
（一）己酮可可碱的作用机制
己酮可可碱是甲基黄嘌呤衍生物，其药理作用包括提高红细胞变形能力、降低血液黏度、抑制人真皮成纤维细胞增殖和细胞外基质的产生、提高胶原活性。己酮可可碱可通过促进血管扩张、增加红细胞柔韧性来提高局部血流量。己酮可可碱还具有抗TNF-α活性作用，并可减缓细胞因子级联反应驱动的放射性骨坏死激发进程。虽然有充分证据表明己酮可可碱可明显改善周围血管疾病的临床症状，但在长期用药不良反应还不明确的情况下，采用己酮可可碱治疗替代外科旁路手术或动脉栓塞清除手术显然并不合适。有关己酮可可碱临床应用不良反应的报道较少，个别研究发现己酮可可碱或可引起严重的心悸，对此应予重视。
（二）维生素E的作用机制(https://www.daowen.com)
根据分子中铬甘醇环上甲基数量和位置不同，生育酚可分为α、β、γ和δ等四种类型，其中α-生育酚即维生素E，具有抑制血小板聚集、抑制内皮细胞一氧化氮合成，以及抑制中性粒细胞和巨噬细胞产生超氧化物的抗氧化作用。一般认为，作为一种弱抗氧化剂，维生素E可通过诱导细胞膜过氧化来清除参与ORNJ发病过程的活性氧，从而发挥ORNJ治疗作用。
（三）氯膦酸盐的作用机制
氯膦酸盐是治疗甲状旁腺功能亢进、骨质疏松、多发性骨髓瘤和恶性肿瘤高钙血症的非氮双膦酸盐，对ORNJ的治疗机制还不完全清楚。与其他双膦酸盐一样，氯膦酸盐可通过抑制破骨细胞活性来抑制骨破坏。有证据显示，双膦酸盐的另一治疗机制很可能与保护未受累骨，而不是重新钙化已破坏骨有关。在动物实验中，及时使用地膦酸酯、氯膦酸盐、帕米膦酸盐和利塞膦酸盐均可显著减少肿瘤细胞诱导的骨溶解。目前尚无治疗剂量双膦酸盐细胞毒性研究报道，但可以肯定的是，这些化合物在破骨细胞和巨噬细胞中均可诱导细胞凋亡。也有报道认为，双膦酸可改变乳腺癌细胞和骨基质表面的黏附分子。根据目前的认识，氯膦酸盐主要通过减少破骨细胞数量和活性来抑制骨吸收。此外，氯膦酸盐还可直接作用于成骨细胞，促进骨形成，并减少成纤维细胞的增殖。总之，在ORNJ治疗过程中，氯膦酸盐可通过减轻慢性炎症反应、抑制破骨细胞活性、抑制成纤维细胞增殖并缩短破骨细胞寿命来发挥作用。
（四）抗纤维化药物的协同作用
己酮可可碱可通过抑制TNF-α来抑制炎症反应，并提供胶原酶活性；维生素E能清除氧自由基；氯膦酸盐可通过减少破骨细胞数量和活性来抑制骨吸收；三种药物的协同抗纤维化作用被诸多临床研究证实。在一项针对严重ORNJ的Ⅱ期临床试验中，联合应用己酮可可碱、维生素和氯膦酸治疗6个月后，所有患者临床症状均得到显著改善，按照SOMA评分标准（评分表附后），67%的患者SOMA评分下降，89%的患者完全康复。相关后续研究也表明，联合用药的临床效果明显优于单一用药的临床效果。