噻唑烷二酮类药物有哪些副作用

噻唑烷二酮类药物（TZDs）由于其改善胰岛素敏感性的作用机制，曾经被寄予厚望，认为是治疗2型糖尿病的希望。但在临床应用中，逐渐发现这类药物并不完美。

（1）水肿及水钠潴留　　这是噻唑烷二酮药物的主要副作用。一般表现为轻度到中度外周性水肿，多数伴体重增加。约5%的患者使用该药后出现水肿。特别是与胰岛素合用时，水肿发生率可达3%～16%。其导致水钠潴留的主要原因如下：①TZDs长期使用可使血浆肾素水平增加、醛固酮升高，导致肾排钠减少、水钠潴留。②间质离子转运的改变、内皮通透性的变化和PPARγ介导的血管渗透生长因子表达，也是TZDs引起水肿的可能机制。③有研究者用基因打靶技术钝化集合管中的PPAR　γ，可阻断噻唑烷二酮类药物引起的体重增加和血浆容量扩大的效应。还有研究也发现集合管中PPAR　γ基因特异性缺失的小鼠对罗格列酮诱发的体重增加和血浆容量扩大有耐受性。这两项研究证明了这两种副作用与PPARγ有关。此外，水肿发生率和水肿程度与给药剂量呈正相关，所以，建议使用TZDs时从小剂量开始，开始几周内应进行水肿和心脏功能评价，心功能3～4级的糖尿病患者、心脏射血分数＜40%者不推荐使用这类药物，并避免使用二氢吡啶类钙拮抗剂和非甾体消炎药。

（2）增加体重　　体重增加是这类药物共同的不良反应。大部分患者使用TZDs数周后体重开始增加，6个月后稳定，体重一般增加2～4kg。有研究者比较罗格列酮和格列苯脲对体重影响的研究结果显示：格列苯脲组体重平均增加1.9kg；罗格列酮4mg、8mg组分别增加体重1.9kg、2.9kg，罗格列酮增加体重似乎与剂量相关。目前认为体重增加的原因主要是脂肪重量增加和血浆容量增加。多项动物和人体研究证实：TZDs主要通过激活PPAR　γ来促进皮下脂肪细胞分化和脂肪生成，长期用药会增加皮下脂肪含量，而对内脏脂肪影响不大，甚至会使其减少。内脏脂肪能够增加胰岛素抵抗，且内脏脂肪释放的肿瘤坏死因子α等细胞因子既可导致胰岛素抵抗，又是心血管危险因子。因此，TZDs不增加内脏脂肪重量，不会促进动脉粥样硬化。体液增加是导致体重增加的另一重要原因。由于TZDs增加肾脏对水钠重吸收，导致血容量增加，并使血红蛋白含量和红细胞比容降低。但这些血液学改变在开始给药后几周比较明显，继续用药便趋于稳定。此外，动物实验和人体研究还证实：TZDs可以降低瘦素水平，并因此导致体重增加。(https://www.daowen.com)

（3）肝脏毒性　　曲格列酮上市后不久就出现了肝毒性的报告，有统计数据显示其肝毒性发生率高达1.9%，严重者需要进行肝移植，甚至引起死亡。曲格列酮的肝毒性危害已经超过了其治疗作用，因此被撤出市场。罗格列酮会引起淤胆性肝炎、肉芽肿性肝炎和肝功能衰竭，使用时应定期检查肝功能，ALT超过正常上限2.5～3倍时应当停药。

（4）骨的毒性和副作用　　近年来，无论是动物模型还是人体试验皆表明应用TZDs会增加骨折风险。在小鼠试验中，罗格列酮可致骨质丢失和骨髓脂肪组织增加。曾有报道表明，TZDs会导致患糖尿病的老年妇女骨量丢失，但对男性患者影响较少。