二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂为什么可以降糖，其适用于哪些患者
早在20世纪60年代，Mclntyr和Elrick等人就发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”。而Perley等研究证实，这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素达进食后胰岛素总量的50%以上。
随着细胞和分子生物学的发展，肠促胰素神秘的面纱被慢慢揭开。研究证实，肠促胰素是人体内一种肠源性激素，在进食后，该类激素可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰素主要由胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成，其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。肠促胰素促使50%～70%的餐后胰岛素释放。GLP-1还有抑制胰高血糖素释放的作用。糖尿病患者的GLP-1分泌减少，同时GIP的效应下降。因而肠促胰素的促餐后胰岛素释放效应减少至30%，这是糖尿病患者餐后胰岛素分泌减少的原因之一。肠促胰岛素由肠道全天释放，餐后激素水平升高。其血浆半衰期较短（GLP-1约为2分钟，GIP约为5分钟），由二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）迅速分解失活（图12）。
DPP-Ⅳ是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，在肠中高表达，此外，在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺等处也有表达。DPP-Ⅳ抑制剂的结构与DPP-Ⅳ的天然底物相似，可以竞争性地结合DPP-Ⅳ活化部位，其亲和力却远大于它的天然底物，从而改变DPP-Ⅳ的构象，降低其催化活性。生成GLP-1的肠道L细胞主要位于回肠下段，所有存储在L细胞微粒中的GLP-1是有活性的，肠黏膜固有层的毛细血管内皮细胞含有丰富的DPP-Ⅳ，DPP-Ⅳ使GLP-1快速失活，而且不可逆，大约75%的GLP-1离开肠道前已经被降解为无活性的代谢产物，此后40～50%GLP-1在肝脏中降解。因此，仅10%～15%的有活性的GLP-1能到达体循环。
图12 GLP-1和DPP-Ⅳ作用机制简图(https://www.daowen.com)
目前，应用于临床的两类新的降糖药物中，GLP-1受体激动剂模仿了内源性GLP-1产生降糖效应；DPP-Ⅳ抑制剂阻断了患者体内GLP-1和GIP的降解，提高了内源性GLP-1和GIP的水平。GLP-1受体激动剂的药理学作用和GLP-1的生理作用类似，因为这种制剂不被DPP-Ⅳ灭活，用药后的血药浓度显著高于生理状态GLP-1水平并且持续数小时，GLP-1受体激动剂可能是与GLP-1受体结合而发挥效应。
减少内源性GLP-1的降解是DPP-Ⅳ抑制剂主要的降血糖机制。将GLP-1受体基因和GIP受体基因敲除，小鼠灌喂DPP-Ⅳ抑制剂西格列汀未发现降糖作用，间接地证实了DPP-Ⅳ抑制剂的作用机制。