糖尿病的新药——胰淀素类药物介绍
胰淀素又称胰岛淀粉样多肽(IAPP),是体内除胰岛素外的另一种降糖激素,由37个氨基酸残基组成,相对分子量为3.85KD。胰淀素亦由胰岛β细胞分泌,加工成熟后的胰淀素与胰岛素一起贮存于胰岛β细胞的分泌颗粒中,在葡萄糖的刺激下,与胰岛素按1∶100的比例呈现高频脉冲式协同分泌。
胰淀素的生理作用主要有:
(1)控制进食 胰淀素与大脑神经元细胞膜上胰淀素受体相结合,通过受体介导信号转导作用于下丘脑摄食中枢,产生饱食效应,有利于控制体重。
(2)延缓胃排空 胰淀素作用于脑干后部迷走神经丛,再通过迷走神经信号转导作用于胃。延缓胃排空的作用使小肠吸收葡萄糖速度变慢,吸收入血时间延长,进而降低餐后血糖。(https://www.daowen.com)
(3)抑制餐后胰高血糖素分泌高峰 正常人群进餐后血糖升高反馈抑制胰高血糖素分泌,但高糖长期刺激会降低胰岛α细胞对血糖的反应性。因此,糖尿病患者进餐后血糖升高,胰高血糖素的分泌却得不到抑制;而食物中氨基酸及胃肠激素刺激胰高血糖素分泌作用被放大。胰淀素通过迷走神经作用于胰腺,抑制胰高血糖素分泌,有效降低餐后血糖。因此,通过纠正胰淀素代谢的异常,发挥胰淀素正常的生理功能成为目前治疗2型糖尿病的新途径之一。
1型糖尿病发病机制为胰岛β细胞自身免疫破坏,不仅导致胰岛素分泌量绝对不足,其胰淀素分泌量也远低于正常,无法发挥其正常生理功能。因此以胰淀素为作用靶点的药物逐渐成为治疗1型及2型糖尿病的新热点。
胰淀素类似物普兰林肽是将人胰淀素的25位、28位和29位氨基酸替换为脯氨酸。蛋白质一级结构改变之后,空间构象发生变化,充分保留胰淀素的生理作用的同时,改变了人胰淀素不可溶性及易于聚集的物理性质,避免了淀粉样沉积的形成,且不会诱导β细胞凋亡。
2005年3月,美国FDA批准普兰林肽作为1型及2型糖尿病患者的辅助用药。临床研究证实,普兰林肽可以降低糖尿病患者的餐后胰高血糖素分泌高峰。普兰林肽皮下注射绝对生物利用度为30%~40%,达峰时间为20分钟,半衰期(t1/2)为29分钟,主要经肾脏排泄。轻度肾功能不全(内生肌酐清率>20mL/min)者,其药物排泄无明显变化,反复注射未见累积效应。