病毒感染的预防与治疗
迄今为止很多病毒感染尚无有效的治疗方法,药物治疗远不如细菌有效。故积极预防显得十分重要。可用疫苗作人工自动免疫,或以免疫介质(免疫球蛋白、干扰素等)进行人工被动免疫或过继性免疫。
(一)病毒感染的预防
1.常规活疫苗(减毒活疫苗) 通常是用自然或人工选择法(如温度敏感株)筛选的对人低毒或无毒的变异株制成的疫苗,如脊髓灰质炎、流感、麻疹的减毒活疫苗等。天花已在地球上绝迹,是病毒疫苗应用最成功的例证。从理论上讲,减毒活疫苗有潜在的危险性,最大的缺点是病毒重新获得致病性。由于目前多数病毒疫苗的减毒处理是经验性的,尚不了解其遗传背景。因此,生产活疫苗的部门必须采取严格的安全措施,防止把有恢复毒力倾向的疫苗病毒株投入生产。对于有免疫缺陷的机体,接种活疫苗可引起感染或并发症。可能活化人体内其他潜伏的病毒。可能引起持续感染。上述潜在危险虽极少发生,但医务工作者必须充分了解,以便洽当地选择疫苗及接种对象。权衡利弊,活疫苗仍不失为预防病毒感染的良好生物制品。
2.新型活疫苗 应用基因工程技术,控制病毒变异,或利用DNA重组技术,插入和定向缺失病毒基因,将保护性病毒蛋白的编码基因插入活载体中或选择性地去除病毒的某一个或几个致病基因而达到减毒作用制备的可在机体内增殖,诱发抗病毒免疫应答的疫苗。
3.灭活全病毒疫苗 应用物理或化学方法使病毒完全灭活而制成的疫苗。常用的有乙型脑炎、狂犬病、流感等灭活疫苗。灭活全病毒疫苗具有生产方法简单的优点和以下缺点:①这种疫苗常需要培养大量病毒;②甲醛灭活的麻疹疫苗和呼吸道合胞病毒疫苗可加重疾病,其机制不详;③灭活疫苗不能刺激特异性CTL细胞产生。灭活疫苗通常只激发体液免疫应答。为了维持血清抗体水平,常需多次接种灭活疫苗。注射灭活疫苗可能引起较重的局部和全身反应。
病毒活疫苗与死疫苗优缺点比较见表14-1。
表14-1 减毒活疫苗与死疫苗优缺点比较
4.DNA疫苗(基因疫苗或核酸疫苗) 这种核酸分子是一种细菌的质粒,在克隆了特异性的基因以后,能在真核细胞中表达蛋白质抗原,刺激机体产生特异性体液和细胞免疫,尤其是诱导产生具有细胞毒杀伤功能的T淋巴细胞,对病毒等胞内感染具有治疗性效果和重要的预防作用。由于DNA疫苗在作肌肉注射时不需要任何其他生物载体和化学佐剂,因而又称为裸DNA疫苗。
DNA疫苗有如下优点:①能刺激机体产生体液免疫和细胞免疫应答,反应过程类似于病原微生物感染或病毒活疫苗接种,可以预防细胞内感染性疾病。②摄入DNA质粒不能使宿主产生抗DNA抗体,也不引起宿主自身免疫病。③制备简单,省钱、省时、省力,因它不同于蛋白质和活疫苗,不需低温保存,可以制成干粉剂便于贮存和使用。其缺点是抗原性不强。
5.人工被动免疫的制剂有免疫血清和丙种球蛋白,或与细胞免疫有关的因子等。大多数人均受过不同种类的病毒感染,从正常血清中提取免疫球蛋白可用于紧急预防。常注射人免疫球蛋白预防甲型肝炎、麻疹、脊髓灰质炎等。可使接触病原者不出现症状或仅出现轻微症状。近年来有人应用含有高滴度抗-HBs的乙肝免疫球蛋白预防乙型肝炎有一定效果。在使用免疫球蛋白时因其半衰期短,故应注意有效期。
(二)病毒感染的治疗
病毒为严格细胞内寄生性微生物,所以,抗病毒药物必须对病毒有选择性抑制作用而又不损伤宿主细胞或机体。而且,一种理想的药物应是在控制临床症状同时不影响机体对病毒产生免疫应答。疫苗接种是预防病毒感染的最根本、最有效的措施。但是对于目前尚无疫苗可用或免疫效果不佳时抗病毒药物尤其显得重要。抗病毒的化学药物有:
1.核苷类化合物 核苷类化合物是最早用于临床的抗病毒药物,其作用机制主要是用合成的异常嘧啶取代病毒DNA前体的胸腺嘧啶,这种异常嘧啶在病毒DNA分子合成时掺入子代DNA分子中,阻止子代病毒结构基因的合成与表达,从而抑制病毒的复制或复制出缺陷病毒。目前常用的有:
(1)5-碘-2脱氧尿嘧啶核苷(IDU疱疹净)应用于眼疱疹病毒感染的治疗(疱疹性角膜炎及其他疱疹性眼病),被誉为抗病毒发展史上的里程碑。
(2)阿昔洛韦(ACV无环鸟苷)是最有效的抗疱疹病毒的药物之一。具有抗单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒感染所引起的眼症、皮炎、阴道炎、脑炎等。该药细胞毒性小。(https://www.daowen.com)
(3)阿糖腺苷(Ara-a)影响病毒聚合酶作用,具有广谱抗病毒活性;特别是对抗多种DNA病毒、疱疹病毒及带状疱疹病毒作用最强,对水痘带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒次之,对腺病毒、伪狂犬病毒和一些RNA肿瘤病毒有效,对大多数RNA病毒无效。
(4)3-氮唑核苷(病毒唑、利巴韦林)是广谱强效的抗病毒药物,目前广泛应用于抗呼吸道合胞病毒、甲和乙型流感病毒、出血热病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒等。
(5)叠氮脱氧胸苷(齐多夫定、AZT)抑制病毒的反转录作用,用于治疗HIV的感染,能降低获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发病率和死亡率。
(6)拉米夫啶(3-TC、核苷类似物)是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。抑制病毒DNA多聚酶和反转录酶活性。早期用于AIDS的治疗,近年来发现具有抗HBV的作用,迅速有效降低血清HBV DNA水平。但是停药后复发率高,长期应用可导致病毒变异(用药1和2年之后)。
2.蛋白酶抑制剂 近年来,已从大量化合物(如放线菌发酵液)中筛选出选择性作用于HIV病毒蛋白酶的抑制剂,如1995年批准的第一个蛋白酶抑制剂塞科纳瓦,可抑制HIV复制周期中晚期蛋白酶活性英迪纳瓦及瑞托纳瓦是1996年批准的新一代病毒蛋白酶抑制剂,可用于HIV治疗。
3.金刚烷胺类 金刚烷胺类和甲基金刚烷胺类能抑制甲型流感病毒,主要是影响病毒在细胞膜上吸附,用于防治流感。
4.干扰素(IFN) 具有广谱抗病毒作用,毒性小,反复应用也不会引起对它的耐受。从80年代开始有应用重组IFN治疗疱疹病毒性角膜炎、生殖器疱疹、带状疱疹的报告。IFN治疗乙型及丙型肝炎也有效,对HBeAg阳性的慢性肝炎,HBeAg的消失率可从7.3%升至25%,血浆转化率从4.4%升至9.6%。IFN对丙型肝炎效果更好,有效率可达40%,也可用于治疗人乳头瘤病毒及鼻病毒感染。5.IFN诱生剂
(1)Poly(I:C):是由多聚肌苷酸和多聚胞啶酸构成的,为目前最受重视的IFN诱生剂。此干扰素诱生剂制备较易,作用时间较长。但因对机体具有一些毒性,尚未达到普及阶段。
(2)甘草甜素:是甘草酸与半胱氨酸、甘氨酸组成的合剂,具有诱生IFN和促进NK细胞活性的作用,可大剂量静脉滴注治疗肝炎。
(3)灵芝多糖:是从杂色灵芝担子菌菌丝中提取的葡聚糖,具有诱生IFN、抗病毒、促进免疫功能和抗肿瘤等作用。
6.中草药防治病毒感染 如黄芪、板蓝根、大青叶、贯众、螃蜞菊等对肠道病毒、呼吸道病毒、虫媒病毒、肝炎病毒感染有一定防治作用,其作用机理尚在研究中。