适应性免疫应答
适应性免疫应答指T、B细胞对抗原识别、自身活化、增殖、分化，进而表现出一系列生物学效应的全过程。
免疫应答的场所：免疫应答发生的场所主要在外周免疫器官，尤其是淋巴结和脾脏。
感染后为何淋巴结肿大？
抗原进入机体后，在外周组织或在淋巴结被APC捕获，APC将经过加工处理的抗原肽－MHC分子复合物提呈给T淋巴细胞。淋巴细胞在淋巴结内被活化、增殖和分化为效应细胞。此外，活化细胞产生各种细胞因子，导致局部血管扩张，渗出增加，细胞聚集，淋巴器官迅速增大。所以，机体接受抗原刺激后，往往出现局部淋巴结肿大。随着免疫应答的消退，增大的淋巴结逐渐恢复到原来的大小。
免疫应答的基本过程：人为地分为三个阶段，抗原识别和提呈阶段、免疫细胞活化增殖和分化阶段以及免疫效应阶段。
1.抗原识别和提呈阶段（感应阶段） 这是APC捕获、加工、处理抗原并提呈抗原给淋巴细胞，以及淋巴细胞识别抗原的阶段。这一阶段分别由APC、T细胞和B细胞完成。
2.活化增殖和分化阶段（反应阶段） 这是指T、B细胞接受抗原刺激后活化、增殖，分别分化为效应T细胞和浆细胞的阶段。该过程通过免疫细胞间的相互作用及细胞因子的影响而完成，并有部分T细胞和B细胞分化成为记忆细胞。
3.效应阶段 这是指浆细胞产生的抗体和效应T细胞与相应抗原发生特异性结合，并通过多种机制对结合的抗原发挥清除效应的阶段。
免疫应答的前两个阶段主要在外周免疫器官中进行，产生的抗体和效应T细胞经血流运至抗原所在部位发挥免疫效应。
免疫应答的特点：免疫应答具有特异性、MHC限制性及记忆性三个最突出的特点。
1.免疫应答的特异性 免疫应答具有高度的特异性，表现为：①免疫应答的启动来自特异性抗原的刺激；②免疫应答效应的靶目标为特异性抗原。
2.MHC限制性 免疫应答过程中免疫细胞间相互作用时都涉及对自身MHC分子的识别，这一现象称为MHC限制性。现已明确，CD8＋CTL与靶细胞之间的相互作用受MHC-Ⅰ类分子限制，CD4＋Th细胞与APC和B细胞之间的相互作用受MHC-Ⅱ类分子限制。
3.免疫应答的记忆性 记忆性是指个体通过感染或接种而再次接触相同抗原时，可产生较初次应答更快、更强的免疫应答。
（一）T细胞介导的细胞免疫应答
细胞免疫应答是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。
在移植排斥反应中发挥主要作用的组织抗原被称为主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）为一组紧密连锁的高度多态性基因组成的染色体区域。脊椎动物中，从鱼到人类都存在结构和功能相似的MHC区域。小鼠的MHC是H-2复合体。人的MHC是HLA复合体（human leukocyte antigen）。HLA复合体的编码产物，最初从白细胞表面发现，又称为人类白细胞抗原现在知道其表达格局不仅限于白细胞表面。
1.抗原的处理和提呈阶段（感应阶段） 存在于胞质中的内源性抗原（如病毒和细菌感染细胞后，在细胞合成蛋白类物质，肿瘤细胞抗原等）首先被宿主APC内蛋白酶类降解成小肽片段，再与MHC-Ⅰ类分子形成复合物，提呈给CD8＋T细胞。CD8＋T细胞通过TCR识别抗原肽，CD8分子识别MHC-Ⅰ类分子，产生T细胞活化信号，CD8＋T细胞识别抗原肽受MHC-Ⅰ类分子的限制。
图35-1 抗原处理和递呈
通过吞噬和吞饮作用摄取内化到细胞囊泡系统的外源性抗原（如细菌代谢产物及其他可溶性蛋白质抗原等），在细胞内被溶酶体酶降解成含10～30个氨基酸残基的小肽片段，与内质网上的MHC-Ⅱ类分子结合形成复合物，提呈给CD4＋T细胞。CD4＋T细胞通过TCR识别抗原肽，CD4分子识别MHC-Ⅱ类分子，产生T细胞活化信号，CD4＋T细胞识别抗原时受MHCⅡ类分子限制（图35-1）。
2.活化、增殖和分化阶段（反应阶段） T细胞活化需要两个信号：
（1）T细胞活化的第一信号：T细胞活化的第一信号来自抗原，其提供形式是APC表面的抗原肽－MHC分子复合物与TCR的相互作用和结合，该信号决定免疫应答的特异性。
（2）T细胞活化的第二信号：T细胞活化的第二信号是共刺激信号，其提供形式是APC表面的共刺激分子与T细胞表面黏附分子的相互作用和结合，该信号确保免疫应答在需要时才得以发生。
共刺激分子种类很多，最重要的共刺激分子是APC表面的B7-1（CD80）和B7-2（CD86）。它们通过与T细胞表面的CD28分子结合提供T细胞活化所必需的共刺激信号。其他的共刺激分子对包括：ICAM-1/LFA-1、LFA-3/LFA-2（CD2）、B7-H2/ICOS等（图35-2、表35-1）。
图35-2 T细胞活化的需双信号刺激图
表35-1 T细胞活化的双信号
T细胞充分活化需要细胞因子的参与：除了上述双信号外，T细胞充分活化还有赖于细胞因子的参与。APC在提呈抗原的过程中自身亦被激活，并分泌IL-l，IL-1可促进Th细胞的活化与增殖。初始活化的T细胞可分泌多种细胞因子（如IL-2、IL-4、IL-5等），为T细胞充分活化所必须。
通过跨膜信号转导，T细胞活化的胞内信号转导从而引发活化的T细胞发生细胞分裂和分化。活化后的CD4＋T细胞在细胞因子的作用下，分化成为Th1和Th2细胞。Thl细胞促进细胞免疫；Th2细胞促进体液免疫。活化后的CD8＋T细胞（即识别抗原肽－MHCⅠ类分子复合物的T细胞）在Th1细胞因子的辅助下分化成CTL。
在T细胞分化的过程中，部分T细胞停止分化，保留对特异性抗原的长期记忆，分化成为长寿命的记忆性T细胞（Tm），这种Tm细胞再次接触相同抗原时，不需经上述诱导即可直接被活化，并产生快而强的免疫效应。
3.效应阶段 在双信号和细胞因子的作用下，活化的T细胞发生增殖，并分化成效应T细胞，包括发挥辅助功能的Th和能随血液循环到达特异性抗原部位发挥效应的CTL。
CD4＋Th细胞的分化过程：
（1）CD4＋Th分化为Th1：Th1主要有两种效应，一是可以诱导CTL的分化，二是通过分泌的细胞因子募集活化巨噬细胞和淋巴细胞诱导细胞免疫反应又称为迟发型炎症反应，同时还可以活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。
（2）CD4＋Th分化为Th2：辅助体液免疫应答；参与超敏反应性炎症：Th2细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染。
（3）CD4＋Th分化为Th17：可分泌多种细胞因子，募集活化中性粒细胞、单核细胞，在固有免疫中发挥作用；分泌的细胞因子可诱导局部炎症，参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫病的发生。
（4）CD4＋Th分化为Th4：可分泌细胞因子辅助促进B细胞的分化，抗体成熟和抗体类别转换。
（5）部分活化的Th还可分化为记忆性细胞Tm，在再次免疫应答中起重要作用。记忆性Tm细胞是对特异性抗原有记忆能力的长寿T细胞，对曾经接触的抗原能启动更为迅速和有效的免疫应答。
CD8＋T细胞的分化过程：可通过Th细胞依赖和Th非依赖两种方式激活并分化为CTL。CTL通过细胞裂解和细胞凋亡两种机制杀伤靶细胞。
（1）细胞裂解：穿孔素和颗粒酶导致细胞裂解。
（2）细胞凋亡：通过信号转导诱导靶细胞凋亡。
4.细胞免疫应答的生物学意义(https://www.daowen.com)
（1）抗胞内病原体感染：细胞免疫主要针对胞内寄生菌（如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门杆菌等）、病毒、真菌及某些寄生虫感染。
（2）抗肿瘤：CTL可直接杀伤带有相应抗原的肿瘤细胞，该过程受MHC-Ⅰ类分子的限制；多种细胞因子如TNF、IL-2等既是效应分子，又可活化增强巨噬细胞、NK细胞的抗肿瘤作用。
（3）参与移植排斥反应：细胞免疫参与宿主抗移植物反应及移植物抗宿主反应。
（4）引起免疫病理损伤：细胞免疫效应可参与迟发型超敏反应、某些自身免疫性疾病的发生和发展。
（二）B细胞介导的体液免疫
B细胞介导的免疫应答是指B细胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化为浆细胞，浆细胞产生抗体发挥特异性免疫效应。由于抗体存在于体液中，所以B细胞介导的免疫应答又称为体液免疫应答。
B细胞介导的免疫应答依据抗原不同分为对T细胞依赖抗原（TD-Ag）的免疫应答和对T细胞非依赖抗原（Ti-Ag）的免疫应答（图35-3）。前者需要Th细胞的辅助，后者不需要。
1.B细胞对TD-Ag抗原的应答 B细胞对抗原的识别（感应阶段），B细胞抗原受体BCR即mIg与TCR不同，BCR可直接识别蛋白质抗原的天然抗原表位，或识别蛋白质降解所暴露的隐蔽抗原表位，而无须APC对抗原的处理和提呈。另一方面，BCR特异性结合抗原后，通过受体介导的内吞作用将抗原摄入胞内，经加工处理，将降解产生的抗原肽与MHC-Ⅱ类分子结合，以抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物的形式把抗原提呈给CD4＋Th细胞。
图35-3 B细胞活化的双信号示意图
B细胞活化、增殖与分化阶段（反应阶段）。与T细胞相似，B细胞的活化也需要两个信号和多种细胞因子的参与。BCR识别抗原产生B细胞活化的第一信号，BCR与特异性抗原表位结合，启动第一信号。B细胞活化的第二信号：B细胞活化的第二信号，即共刺激信号，由CD4＋Th细胞与B细胞表面多个黏附分子对的相互作用提供，其中Th表面CD154（又称CD40L）与B细胞表面CD40的相互作用，提供B细胞活化最强的第二信号（图35-4）。
图35-4 B细胞抗原处理与活化过程
经双信号刺激而完全活化的B细胞具备了增殖和继续分化能力。在Th细胞产生的细胞因子辅助下，活化的B细胞增殖形成生发中心，并经历体细胞高频突变、Ig亲和力成熟和类别转化，分化为浆细胞或记忆性B细胞，发挥体液免疫功能（表35-2）。
表35-2 Th细胞与B细胞活化双信号
效应阶段 是浆细胞分泌的抗体发挥免疫效应的阶段，即在该阶段发挥免疫保护作用或引起免疫病理损伤。
（1）中和作用：针对细菌外毒素或类毒素产生的抗体（抗毒素），能与外毒素结合并中和其毒性。针对病毒产生的中和抗体与相应病毒结合可以阻止病毒吸附穿人宿主易感细胞，使病毒的感染性降低或消失，在防止病毒在体内扩散和再感染中发挥重要作用。
（2）免疫调理作用：抗体促进吞噬细胞吞噬颗粒性抗原的作用。单核巨噬细胞和中性粒细胞都表达FcγR，IgG（尤其是IgG1和IgG3）类抗体与相应抗原结合后，以其Fc段与吞噬细胞的Fc受体结合，增强吞噬细胞的吞噬作用。
（3）激活补体：发挥溶菌、溶细胞作用。
（4）通过ADCC杀伤靶细胞：IgG类抗体的Fab段与带有相应抗原的靶细胞结合后，其Fc段与NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞表面的FcγRⅠ和嗜酸性粒细胞表面的FcγRⅢ结合，促进这些细胞对靶细胞的杀伤作用，此为抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
（5）介导免疫损伤：体液免疫应答产生的抗体除了介导上述对机体有利的效应外，在一定条件下可介导某些病理性损伤。如IgE可以介导I型超敏反应，IgG和IgM可以介导Ⅱ型、Ⅲ型超敏反应以及某些自身免疫疾病。抗体也参与移植排斥反应。
2.B细胞对TI-Ag的应答 细菌的荚膜多糖、多聚鞭毛素和脂多糖等TI-Ag能直接激活初始型B1细胞，诱导抗体产生，无须Th细胞辅助，也不引起细胞免疫应答。根据激活B细胞的方式和其结构特点的不同，可将TI-Ag分为TI-1和TI-2两种类型。
（1）B细胞对TI-1抗原的应答：TI-1抗原（如革兰阴性菌的脂多糖）具有有丝分裂原成分。高浓度时，TI-1抗原中的有丝分裂原能够与B细胞表面的有丝分裂原受体结合，非特异性地激活多克隆B细胞。低浓度TI-1抗原仅激活特异性B细胞克隆。成熟和不成熟的B细胞均可被TI-1抗原激活，诱导产生低亲和力的IgM（图35-5）。
（2）B细胞对TI-2抗原的应答：细菌荚膜多糖、聚合鞭毛素是TI-2抗原，在结构中有许多重复排列的抗原表位。TI-2抗原通过其重复排列的抗原表位将BCR交联而激活B1细胞。TI-2抗原表位的密度在TI-2抗原激活B细胞过程中起重要作用。密度太低，BCR交联的程度不足以激活B细胞；密度太高，BCR交联过度可使B细胞产生耐受。由于TI-2抗原只能激活成熟B细胞，而婴幼儿体内的B细胞多处在不成熟态，所以，婴幼儿不能有效产生针对多糖抗原的抗体。
图35-5 B细胞对TI-1抗原的应答
B细胞对TI-2抗原的应答具有重要的生理意义，是机体对某些病原微生物感染快速应答的机制之一；另一方面，该过程也有利于巨噬细胞向特异性T细胞提呈抗原，诱导针对该菌TD-Ag的免疫应答。
总之，TI-Ag主要激活CD5＋B1细胞，产生IgM类抗体。对TI-Ag免疫应答的场所主要在脾白髓的边缘窦。无须APC抗原提呈和Th细胞辅助，无MHC限制性，无抗体类别转。
3.效应阶段抗体产生的一般规律 ①初次应答：是抗原进入机体后引起的第一次免疫应答（图35-6），其特点是诱导期较长（1～2周）、抗体效价低、亲和力低、在体内维持时间短、首先出现IgM类抗体，然后才出现IgG类抗体。②再次应答：是机体再次接触相同抗原时引起的免疫应答，又称回忆反应，其特点是诱导期短（1～2天）、抗体效价高出几倍至十几倍、亲和力高、在体内维持时间长、增多的抗体主要是IgG而IgM含量与初次应答相似。再次应答由记忆细胞引起。
医学意义：由于抗体的产生需一定的诱导期，因此预防接种应在传染病流行季节前进行；由于再次应答免疫效果优于初次应答，因此预防接种应进行2次或以上；由于IgM在初次应答中最早出现，因此检测IgM可作为传染病早期诊断或胎儿宫内感染的指标；由于再次应答抗体水平高于初次应答几倍至十几倍，因此若传染病恢复期血清抗体效价高出早期4倍以上时具有诊断价值。特异性免疫和非特异性免疫比较见表35-3。
图35-6 抗体产生的一般规律
表35-3 特异性免疫和非特异性免疫比较表