四、免疫耐受

四、免疫耐受

在生理条件下，机体免疫系统对外来抗原刺激产生一系列应答以清除抗原物质，但对体内组织细胞表达的自身抗原却表现为“免疫无应答”，从而避免自身免疫病。机体免疫系统对特定抗原的这种“免疫无应答”状态称为免疫耐受。免疫耐受可天然形成，也可是后天获得。免疫应答和免疫耐受相辅相成，二者的平衡对保持免疫系统的自身稳定至关重要。

（一）免疫耐受的形成及表现

在胚胎发育期，不成熟的T及B淋巴细胞接触抗原（自身抗原或外来抗原），形成对所接触抗原的免疫耐受，出生后再遇相同抗原，不予应答或不易应答。原则上，这种免疫耐受不会轻易被打破，往往持续终身。在后天过程中，原本对抗原应答的特异性T及B细胞克隆，受多种因素影响，发生耐受，这类耐受能持续一段时间，部分耐受可能随诱导因素的消失，亦逐渐解除，重新恢复对相应抗原的免疫应答能力。

1.胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受　天然免疫耐受现象的发现。

1945年，Owen观察到异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生。出生后，两头小牛体内均存在两种不同血型抗原的红细胞，构成红细胞嵌合体，互不排斥（左图）。且将一头小牛的皮肤移植给其孪生小牛，亦不发生排斥。但是，将无关小牛的皮肤移植给此小牛，则被排斥，说明这种耐受具有抗原特异性，是在胚胎期接触同种异型抗原所致。新生期人工诱导的免疫耐受。

根据Owen的观察，Medawar等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗原诱导了免疫耐受的形成。1953年，Medawar等通过实验不仅证实了Owen的观察，而且提示，新生期因体内免疫细胞处于早期发育阶段，人工可诱导其对“非己”抗原产生免疫耐受。

2.后天诱导免疫耐受的条件　T细胞及B细胞介导的特异性免疫应答，是在适宜的抗原刺激及多种免疫细胞协同作用下产生的，这种抗原特异性T细胞和B细胞在某些条件下亦可发生免疫耐受。其发生取决于抗原和机体两方面的因素。

抗原的理化性状、剂量、免疫途径、是否应用佐剂等均可影响免疫耐受的诱导：小分子、可溶性、非聚合单体物质（如非聚合的血清蛋白、多糖、脂多糖等）常为耐受原；大分子、颗粒性及蛋白质的聚合物（如血细胞、细菌、聚合的免疫球蛋白等）往往是良好的免疫原。低剂量（10－8M）及高剂量（10－5M）均不引起Ab产生，只有注射适宜剂量（10－7M）才致高水平Ab产生。抗原经静脉注射最易诱导免疫耐受，腹腔注射次之，皮下及肌肉注射最难。

机体免疫功能状态、免疫系统发育成熟程度、遗传背景等均可影响免疫耐受的形成。耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，成年期最难。新生儿出生后不久即可接种疫苗；成年机体单独应用抗原诱导耐受不易成功，但与免疫抑制措施联合则可诱导耐受。因此，免疫抑制药物与抗原联合应用诱导耐受是同种器官移植中用于延长移植物存活的有效措施。

（二）免疫耐受的发生机制(https://www.daowen.com)

免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受及外周耐受。中枢耐受是在胚胎期及出生后T及B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受；外周耐受是成熟的T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。两类耐受的诱因及形成机制有所不同。

1.中枢耐受　中枢免疫耐受的形成是由于T、B细胞在分化发育过程中发生阴性选择所致。

2.外周耐受　在健康成年个体的外周免疫器官中，可发现具有潜在的自身反应性淋巴细胞，机体通过多种机制诱导外周自身反应性T、B细胞发生免疫耐受。如克隆排除及免疫忽视、克隆无能及不活化、免疫抑制性调节机制、细胞因子的作用、机体内存在着针对自身反应性T细胞活化的负调节机制，维持外周免疫耐受、信号转导与免疫耐受等。

（三）研究免疫耐受的意义

免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受对自身组织抗原不应答，不发生自身免疫病；病理性的免疫耐受对感染的病原体或肿瘤抗原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防御和免疫监视功能，则疾病发展及迁延。

通过建立免疫耐受，可防治超敏反应性疾病、自身免疫病以及移植排斥反应。如在同种异体器官或异种器官移植时，若能建立免疫耐受，使受者的T、B细胞对供者器官组织特异性抗原不发生应答，移植物可长期存活，达到治疗疾病的目的。而在慢性感染（如慢性乙型肝炎病毒感染）及肿瘤患者中，常因缺乏诱导免疫应答的适宜条件，而形成免疫耐受。

提供相应条件，可望打破耐受，恢复免疫应答，有利于病原体的清除，或产生有效的抗肿瘤免疫应答，使疾病得以控制及治愈。因此，深入阐明免疫耐受的形成机制，对于指导临床实践具有重要意义。