微生物发酵制药类型
微生物在制药工业中应用广泛，医药工业生产的药物很多是利用微生物生产的，如抗生素、维生素、氨基酸、甾体激素、酶及酶制剂以及微生物菌体制剂等都是利用微生物发酵制成，包括初级代谢产物、次级代谢产物的结构药物。目前基因工程技术迅速发展，利用“工程菌”作为制药工业的发酵产生菌，可生产出更多低成本、高质量的药物，使得微生物在制药工业中的就用前景更加广阔。
（一）抗生素
1.抗生素的含义 抗生素是指青霉素、链霉素等一类化学物质的总称，青霉素是1929年Fleming首先发现的由青霉菌产生的抑制或杀灭其他微生物的代谢产物。1944年，Waksman发现了从链霉菌中产生的链霉素。抗生素原始含义是指那些由微生物产生的、能抑制其他微生物生长的物质。随着医药工业的迅速发展以及抗生素研究工作的深入开展，抗生素的应用范围已远远超出了抗菌范围。目前已发现了抗生素除具有抗菌作用外，还有其他多种生理活性。如新霉素、两性霉素B等具有降低胆固醇的作用。所以，就不能把抗生素仅仅看成是抗菌药物。一般认为，抗生素是生物（包括微生物、植物和动物）在其生命活动过程中所产生的（或由其他方法获得的），能在低微浓度下有选择地抑制或影响他种生物功能的有机物质。临床治疗中所用的抗生素主要是由微生物产生的，对其他微生物、肿瘤细胞有选择性抑制作用的天然有机化合物。
2.抗生素的分类 迄今为止以从自然界中发现和分离的抗生素已达10 000多种，实际用于生产的医疗上的抗生素约100多种（表39-9），连同各种半合成衍生物及盐类共约300多种。抗生素种类繁多，性质复杂，用途又是多方面的，目前尚无完善的系统分类方法。习惯上以产生来源、作用对象、作用机制、化学结构等进行分类。
表39-9 抗生素种类
续表
3.医用抗生素的特点
（1）差异毒力较大：差异毒力也叫选择性毒力，即对微生物或癌细胞有强大的抑制或杀灭作用，而对人体和动物只有轻微损害或完全没有损害。差异毒力由抗生素的作用机制决定，如青霉素类抗生素能抵制革兰阳性细菌细胞壁的合成，而人与哺乳动物的细胞无细胞壁，故不会受青霉素作用的影响，因此可用于临床。抗生素的差异毒力越强，越利于临床应用。
（2）抗菌活性强：抗菌活性是药物抑制或杀灭微生物的能力。极微量的抗生素就可对微生物起作用。抗菌活性的强弱常以最低抑菌浓度（MIC）来衡量。MIC指抗生素能抑制微生物生长的最低浓度，以μg/mL表示。MIC越小，表示抗生素的作用越强。
（3）不同的抗菌谱：由于各种抗生素对微生物的作用方式不同，因而每种抗生素都具有特有的抗菌谱（指某种抗生素所能抑制或杀灭微生物的范围和所需剂量）。抗菌范围广者称广谱抗生素，即对多种病原菌有抑制和杀灭作用；抗菌范围狭的称窄谱抗生素，如青霉素主要抑制革兰阳性菌，多黏菌素只能抑制革兰阴性菌，而抗癌抗生素的抗瘤范围则称为抗瘤谱。
（4）不良反应少和副作用小。
此外，良好的抗生素不易使病原菌产生耐药性。
（二）氨基酸
氨基酸是构成蛋白质的基本单位，亦是人体及动物生长代谢所需要的营养物质，具有重要的生理作用，在食品、饲料、医药、化工等工业和农业上也有广泛的用途。早期（1820年）氨基酸的制造是用蛋白质酸水解开始，1850年化学合成氨基酸研究成功，1956年开始发酵生产谷氨酸，现在发酵法或酶法生产的氨基酸已有20多种，已经成为氨基酸生产的主要方法。在各种氨基酸的生产中，以谷氨酸的发酵规模量最大，产量最大，赖氨酸次之。(https://www.daowen.com)
目前在医药方面使用量最大的是氨基酸输液，给手术后或烧伤病人补充大量蛋白质营养，在医疗保健事业上起着重要作用。
（三）维生素
维生素是人和动物维持生命活动所必需的一类营养物质，也是一类重要的药物，它不仅可以有效地应用于维生素缺乏症的治疗和预防，还可与许多药物联合使用，增强药物的作用以及防止、减轻药物的副作用。
目前采用微生物发酵法生产的维生素有维生素C、维生素B12、维生素B2、β-胡萝卜素等，其中以维生素C的生产规模最大。
1.维生素C 又称抗坏血酸，具有抗坏血病功能，可参与人体内多种代谢过程，是人体内必需的营养成分，已在医药、食品工业等方面获得广泛应用。
近年来，由于基因工程的迅速发展，科学家们已成功地运用基因工程的手段构建了一种重组菌株，这一菌株可直接将葡萄糖发酵生成2-酮基-L-古龙酸，使维生素C的生产工艺路线大大改进和简化。
2.维生素B2又称核黄素，在自然界中多数以与蛋白质相结合的形式存在，因此又被称为核黄素蛋白。维生素B2是动物发育和许多微生物生长的必需因子，是临床上治疗眼角膜炎、白内障、结膜炎等的主要药物之一。
工业生产中目前最常用的为真菌子囊菌亚门中的棉病囊霉和阿舒假囊酵母，维生素产量可达4 000～8 000μg/mL。值得注意的是维生素B2主要存在于菌丝中，少部分存在于发酵液中，因此在提取时需将菌丝中的维生素B2用121℃蒸汽抽提1小时，然后将提取液和发酵液合并在一起浓缩，再离心分离即可。
3.维生素B12是含钴的有机化合物，故又称为钴维生素或钻胺素，简称钴维素。维生素B12及其类似物参与机体内许多代谢反应，是维持机体正常生长的重要因子，是临床上治疗恶性贫血的首选药物。
维生素B12可从肝脏中提取，也可用化学合成法合成，但这两种方法的生产成本太高，不适于工业生产，因而目前主要用微生物来生产。能产生维生素B12的微生物有细菌和放线菌，霉菌和酵母菌不具备生物合成维生素B12的能力。最初生产维生素B12主要是从链霉素、庆大霉素的发酵液中进行回收，但产量很低，现在已用短棒菌苗来直接进行发酵生产。现在发现诺卡菌属和分枝菌属的某些菌种，在以烷烃作碳源的培养基中能合成较多数量的维生素B12，还发现以甲烷或甲醇作碳源的细菌合成维生素B12的能力也很强。