细菌耐药性的控制策略
近年来，细菌耐药性日趋严重已引起全球关注，世界卫生组织制定了遏制抗菌药物耐药问题的全球发展战略，即合理应用现有抗菌药物和鼓励发展新的抗菌药物，减少耐药性问题对健康事业及其费用的影响。
导致耐药菌株产生的关键因素包括：
（1）耐药基因发生突变使耐药谱增大。
（2）细菌间遗传物质相互交换使耐药基因在细菌间转移。
（3）抗生素不合理应用导致选择性的压力增加。
因此，细菌耐药性的控制应针对这些因素开展工作。
（一）合理使用抗菌药物
抗菌药物的不合理使用，不仅增加了药品不良反应和药源性疾病的发生，同时造成了细菌耐药性的增长，严重威胁着广大人民群众的身体健康和生命安全。因此，合理使用抗菌药物，避免抗生素的滥用，是控制细菌耐药性产生的重要措施之一。
所谓合理用药，是根据疾病种类、患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂，制定或调整给药方案，以期有效、安全、经济的防治和治愈疾病的措施。合理的剂量和时间间隔完成正确的疗程，达到预期的治疗目的。
由于抗生素的不合理使用，2010年“超级细菌”来袭，它是几乎对所有抗生素都有抵抗能力的细菌。从20世纪60年代到80年代，四环素在中国一度被当成了“万金油”在使用，结果人们留下了“四环素牙”的印记。今天，具有强耐药能力的金黄色葡萄球菌在医院内感染的分离率已高达60%以上，抗生素滥用的结果不再只是留下如同“四环素牙”一样的简单印记，而是我们不得不付出生命的代价。“超级细菌”的到来，我们仿佛又回到了无抗生素时代，导致这一结果，我们每个人都有责任。正是因为我们对抗生素的滥用，促使细菌进化至耐药，曾经遥远的“超级细菌”现在已经与我们每一个人都极度接近。国家药品不良反应监测中心从2007年下半年起便开始对头孢曲松钠进行了全面评价，其评价结果和WHO药品不良反应数据库检索结果显示，头孢曲松钠较另外两种头孢菌素类抗生素的报告数量、ADR例次、过敏性休克及死亡例数均高。头孢曲松钠严重不良反应事件表现为过敏反应，特别是过敏性休克，可能对患者的生命健康造成严重威胁。原本的救命药，现如今，竟然变成了威胁生命的药。所以，从现在开始，我们要注重合理用药。
第一，合理地选择药物。首先是根据具体适应证纵向选择药物，简单地说就是对症下药，哪一种病就用哪一类药。其次是横向比较选择药物，就是要在许多同类药物中根据病情选择最有效、副作用最少、最经济的药品。这就要求医药人员平时的不断学习和积累，对同类药品进行比较，区分出一线药和二线药，首选药和次选药，以便在应用时可随时做出最佳选择。
第二，合理用量。每个病人由于性别、年龄、种族、遗传、体重等各种原因，对药物的反应性、耐受性等都存在着很大个体差异。必须制定个体化给药方案，特别是一些治疗指数较窄的药物，如地高辛、普鲁卡因胺等，可以通过治疗药物监测来控制血药浓度，减少毒性反应。
第三，合理用法。用药方法包括用药途径、用药间隔时间、用药与时间、用药与进食、不同药物应用的先后顺序等，具体药物具体要求，如抗结核药，小剂量长期疗法会产生耐受性，且副作用较大，如改成大剂量间断给药，就会产生比较好的疗效；又如铁剂的吸收率在19：00时最高，上午较低，所以在晚上服用效果较好。
第四，合理联合用药。各种药物单独作用于人体可产生各自的药理效应。当多种药物联合应用时，由于它们的相互作用，可使药效加强或副作用减轻，例如，多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴或苄丝肼）与左旋多巴联合应用，可抑制后者在周围脱羧，增加进入中枢的药量而提高疗效，并减轻不良反应，甲氧苄啶可使磺胺药增效等，但联合用药也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用，甚至可出现某些奇特的不良反应，危害用药者。例如，同时患有糖尿病和高血压的人，使用降糖药的同时使用血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利或依那普利时则会出现低血糖，又如服用抗凝药的患者，如果同时服用500 mg阿司匹林，引起出血的可能性将增加3～5倍。
第五，制剂的选择。同一药物、同一剂量、不同的剂型会引起不同的药物效应，这是因为制造工艺不同导致了药物生物利用度的不同。选择适宜的制剂也是合理用药的重要环节。
①口服是最常用的给药方法，具有方便、经济、安全等优点，适用于大多数药物和病人；主要缺点是吸收缓慢而不规则，药物可刺激胃肠道，在到达全身循环之前又可在肝内部分破坏，不适用于昏迷、呕吐及婴幼儿、精神病等病人。②直肠给药：主要适用于易受胃肠液破坏或口服易引起恶心、呕吐等少数药物，如水合氯醛，但使用不便，吸收受限，故不常用。③舌下给药：只适合于少数用量较小的药物，如硝酸甘油片剂舌下给药治疗心绞痛，可避免胃肠道酸、碱、酶的破坏，吸收迅速，奏效快。④注射给药：具有吸收迅速而完全、疗效确切可靠等优点。皮下注射吸收均匀缓慢，药效持久，但注射药液量少（1～2 mL），并能引起局部疼痛及刺激，故使用受限；因肌肉组织有丰富的血管网，故肌肉注射吸收较皮下为快，药物的水溶液、混悬液或油制剂均可采用，刺激性药物亦宜选用肌注；静脉注射可使药物迅速、直接、全部入血浆生效，特别适用于危重病人，但静脉注射只能使用药物的水溶液，要求较高，较易发生不良反应，有一定的危险性，故需慎用。⑤吸入法给药：适用于挥发性或气体药物，如吸入性全身麻醉药。⑥局部表面给药：如擦涂、滴眼、喷雾、湿敷等，主要目的是在局部发挥作用。
第六，给药途径的选择。不同给药途径影响药物在体内的有效浓度，与疗效关系密切。如硫酸镁注射给药产生镇静作用，而口服给药则导泻。各种给药方法都有其特点，临床主要根据病人情况和药物特点来选择。
第七，给药时间间隔、用药时间及疗程的选择。适当地给药时间间隔是维持血药浓度稳定、保证药物无毒而有效的必要条件。给药时间间隔太长，不能维持有效的血药浓度；间隔过短可能会使药物在体内过量，甚至引起中毒。根据药物在体内的代谢规律，以药物血浆半衰期为时间间隔恒速恒量给药，4～6个半衰期后血药浓度可达稳态。实际应用中，大多数药物是每日给药3～4次，只有特殊药物在特殊情况下才规定特殊的给药间隔，如洋地黄类药物。对于一些代谢较快的药物可由静脉滴注维持血药浓度恒定，如去甲肾上腺素、催产素等。对于一些受机体生物节律影响的药物应按其节律规定用药时间，如长期使用肾上腺皮质激素，根据激素清晨分泌最高的特点，选定每日清晨给药以增加疗效，减少副作用。药物的服用时间应根据具体药物而定。易受胃酸影响的药物应饭前服，如抗酸药；易对胃肠道有刺激的药物宜饭后服，如阿司匹林、吲哚美辛等；而镇静催眠药应睡前服，以利其发挥药效，适时入睡。疗程的长短应视病情而定，一般在症状消失后即可停药，但慢性疾病需长期用药者，应根据规定疗程给药，如抗结核药一般应至少连续应用半年至一年以上。另外，疗程长短还应根据药物毒性大小而定，如抗癌药物应采用间歇疗法给药。
（二）严格执行消毒隔离制度
细菌对抗菌药物的耐药性可以是先天的或因基因突变产生，但引起耐药菌的流行主要是外源获得性耐药，如带有耐药基因的质粒或转座子在细菌间的传递。(https://www.daowen.com)
消毒灭菌、无菌操作和隔离是切断病原微生物的传播、预防院内感染的基本手段，因此应严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染。医护人员、患者的手（或手机）污染是造成院内耐药菌感染的重要传播途径。因此医护人员接触患者后要认真洗手消毒。此外，操作用具混合使用亦可造成患者之间病原体的直接传染，因此，要进行彻底的消毒处理。
另外，应加强管理、监测与督查，预防院内感染的发生。按照卫生部医院内感染监测协调小组的要求，建立院内感染管理委员会，将预防院内感染列入工作程序。健全院内感染管理的各项规章制度，认真完成医院内感染的各项监测工作。医院感染科应每月不定期地到各门诊有关科室及各病区进行消毒、隔离措施检查。检查的内容包括：是否建立了消毒隔离制度、无菌技术操作是否规范、供应室消毒包的消毒效果是否符合要求等，提高全体医护人员的无菌观念和消毒隔离技术水平，使院内感染管理工作走上科学化、规范化、制度化的轨道。
（三）加强药政管理
1.制定合理应用抗菌药物的政策与策略 加强对医务人员和公众有关合理使用抗菌药物的教育。我国已制定了《抗菌药物临床应用指导原则》，其中已明确指出抗菌药物的临床应用应实行分级管理。各医疗机构应结合本机构实际情况，根据抗菌药物特点、临床疗效、细菌耐药情况、不良反应以及当地社会经济状况、药品价格等因素，制定抗菌药物三级目录及管理办法。
（1）分级原则：根据抗菌药物临床应用分级管理原则，抗菌药物分成如下三级。
1）非限制使用：经临床长期应用证明安全有效、对细菌耐药性影响较小、价格相对较低的抗菌药物。
2）限制使用：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。
3）特殊使用：不良反应明显、不宜随意使用或临床需要加倍保护以免细菌过快产生耐药性而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性中任何一方面的临床资料尚较少或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。
（2）管理办法：抗菌药物必须凭处方供应，处方不同分级的抗菌药物时需要具有不同的医师资格，通常所有临床医师可根据诊断和患者病情开具非限制使用抗药物处方；患者需要应用限制性使用的抗菌药物时，应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名；患者病情需要应用特殊使用抗药物时，应具有严格临床用药指征或确凿依据，经抗感染或有关专家会诊同意，处方需经具有高级专业技术职务任职资格医师签名。紧急情况下临床医师可以超级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量。
临床选用抗菌药物时应遵循《抗菌药物临床应用指导原则》，根据感染部位、严重程度、致病菌种类以及耐药情况、患者病理生理特点、药物价格等因素加以综合分析考虑，外科手术病人预防用药应根据手术部位与切口类别而针对性选药。参照《抗菌药物临床应用指导原则》，一般对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用抗菌药物进行治疗；严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗；特殊使用抗菌药物的选用应从严控制。
另外，细菌耐药性产生后，并非永久稳固，有的抗菌药物在停用一段时间后敏感性又可能逐渐恢复。因此，根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗菌药物分期分批地交替使用，可能对于防止或减少细菌耐药性有一定作用。
2.加强病原微生物检测与耐药性监测 各级医院应重视病原微生物检测工作，切实提高病原学诊断水平，逐步建立正确的病原微生物培养、分离、鉴定技术和规范的细菌药物敏感试验条件与方法，并及时报告细菌药敏试验结果，作为临床医师正确选用抗菌药物的依据。三级医院必须建立符合标准的临床微生物实验室，配备相应设备及专业技术人员，开展病原微生物检测与耐药性监测工作；二级医院应创造和逐步完善条件，在具备相应的专业技术人员及设备后，建立临床微生物实验室，正确开展病原微生物的培养、分离、鉴定和规范的细菌药物敏感试验；目前不具备条件的，可成立地区微生物中心实验室或依托邻近医院的微生物实验室开展临床病原检测工作。
3.加强对农、牧、渔业抗菌药物的应用管理 制定有关条例，限制农、牧、渔业中抗菌药物的应用，避免农、牧、渔业中抗菌药物的过度应用危及人类的健康。
（四）新抗菌药物和质粒消除剂的研制
克服细菌耐药性策略之一是开发新的抗菌药物，针对细菌各种不同的耐药机制研制对耐药菌有效的抗生素是抗菌药物研发的方向。对于由产生灭活酶或钝化酶而导致的耐药，目前的研究方向主要是开发新的稳定性高的药物及酶抑制剂；对于由细菌外排系统引起的耐药，可以克隆外排基因，提高阻遏蛋白水平，调控外排基因的表达，或者设计相应的阻断剂，封闭基因；对于细菌生物膜所致的耐药机制，开发能够抑制生物膜形成或对已形成的生物膜有破坏作用的药物。
针对细菌产生β-内酰胺酶这一耐药机制开展的新药研究已取得显著的效果。一是筛选出对β-内酰胺酶稳定的化学结构，如苯唑西林、双氯西林等。二是筛选对β-内酰胺酶具有抑制作用的酶抑制剂，以使那些对这类酶不太稳定的药物在酶抑制剂存在的条件下发挥作用。目前已在临床应用的有棒酸、他唑巴坦、舒巴坦。
对于外排泵抑制剂（EPI）的研究，美国Microide公司和日本第一制药研制出具二肽酰胺结构的小分子化合物（MC－207110），对临床常见的具多重耐药机制的绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、G－等耐药菌能显著抑制其外排机制。该化合物本身几乎无抑菌作用，但与氟喹诺酮、大环内酯、β-内酰胺类抗生素合用可显著对抗药物外排系统所产生耐药作用。当与抗真菌的氟康唑、伊曲康唑及特比奈芬等合用也可增加对因外排泵机制而耐药的白色念珠菌的作用。
在抗BF耐药机制的新药研究中，新药设计的目标是抑制BF的形成或破坏已形成的BF。凡是与BF的动态变化和结构形成有关的分子转化、代谢活性和信号转导过程，均可作为新药研制的目标，这方面的工作目前正处于研究当中。对现已应用于临床的抗生素，研究其尚未被发现的抗BF特性，从联合用药角度探讨新的治疗方案，也是克服BF感染的方法之一。研究表明，罗红霉素和亚胺培南合用能有效杀灭金黄色葡萄球菌BF。罗红霉素和氟罗沙星对铜绿假单胞菌BF有明显抑制作用，其中罗红霉素通过抑制细菌多糖蛋白复合物合成来增强氟罗沙星对BF的渗透，对氟罗沙星杀灭BF中细菌起增效作用，两者合用可治疗由铜绿假单胞菌BF引起的难治性感染。
另外，发展抗细菌黏附的生物材料，预防BF污染各种临床应用的导管、插管和医用合成材料可以预防由BF菌所致的感染，如表层镀银的合成材料可预防BF污染心脏人工瓣膜和导尿管等表面，镀钛的人工声带可防止念珠菌污染。