细菌耐药性的产生机制
细菌可通过多种方式抵制抗菌药物的作用，如产灭活酶、改变靶位、改变生膜通透性、主动外排药物等。另外，细菌分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包绕形成细菌生物被膜，也是导致耐药的原因之一。这些机制相互作用决定细菌的耐药水平，而高水平的耐药常常具有多种耐药机制。
（一）细菌产生灭活酶
细菌可通过产生灭活酶来破坏抗菌药物，使抗菌药物在作用于靶位之前失去抗菌活性。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。灭活酶有2种，一是水解酶，可将药物分子降解，如β-内酰胺酶可以特异性的打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其失去活性；二是合成酶，可催化某些基团结合到抗生素的—OH、—NH2上，使其不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而引起耐药性。如氨基糖苷类抗菌药物钝化酶、氯霉素乙酰转移酶等抗菌药物钝化酶。
1.β-内酰胺酶 由染色体或质粒介导。对β-内酰胺类抗生素耐药，使β-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。β-内酰胺酶的类型随着新抗生素在临床的应用迅速增长。
多数临床常见致病菌可产生β-内酰胺酶，革兰阳性菌产生的β-内酰胺酶中以葡萄球菌属产生的青霉素酶最重要；革兰阴性菌产生的酶中，ESBLs和AmpC酶愈来愈受到重视。ESBLs主要由肠杆菌科细菌如肺炎克雷白杆菌、大肠埃希菌等产生，大部分由质粒介导。Amp C酶为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶，可引起革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素及单环类抗生素耐药。
2.氨基糖苷类抗菌药物钝化酶 是临床上细菌对氨基糖苷类产生耐药性最常见、最重要的机制。常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上，是氨基甘类的结构改变而失去抗菌活性，许多革兰阴性杆菌、金葡菌与肠球菌均可产生钝化酶。
1.金黄色葡萄球菌 对青霉素产生了耐药性，医生普遍使用甲氧西林来对付它，但现在它同样已可耐受甲氧西林的攻击。
2.肠球菌 肠球菌以顽强的抗药性闻名于世，可以引起心内膜炎、败血病及尿道感染等病症。对抗肠球菌，万古霉素通常被认为是唯一的治疗药物。但是，耐万古霉素的肠球菌已经出现，被感染者几乎处于无药可用的地步，如同回到抗生素发明前的时代。
3.鲍曼不动杆菌 是医院感染的重要病原菌，主要引起呼吸道感染，也可引发败血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎等。目前，“全耐药”鲍曼不动杆菌已在我国出现，研究者发现其对所有常规检测的抗菌药物均耐药。
4.肺炎链球菌 过去，肺炎链球菌对青霉素、红霉素、磺胺类药品等都十分敏感，但现在耐青霉素的肺炎链球菌几乎已经达到了“刀枪不入”的地步，使这种常见病也变得十分难治。
5.绿脓杆菌 是一种致病力低但抗药性强的杆菌，能引起化脓性病变，感染后因脓汁、渗出液呈绿色，所以起了这个名字。绿脓杆菌广泛分布于自然界及人的皮肤、肠道、呼吸道，是常见的致病菌之一。目前，绿脓杆菌对氨苄西林、阿莫西林等抗生素的耐药性达100%。
3.MLS类钝化酶 MLS类抗生素即为大环内酯类－林可霉素类－链阳霉素类抗生素，这三类抗生素尽管在化学结构上差异很大，但其对细菌的作用机制基本相同。对红霉素具有高度耐受性的肠杆菌属、大肠埃希氏菌中存在红霉素钝化酶。林可霉素类钝化酶在很多葡萄球菌和乳酸杆菌中发现，可使林可霉素类分子的羟基磷酸化或核苷酰化。如金黄色葡糖球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。
4.氯霉素乙酰化酶（CAT） 氯霉素钝化酶是酰基转移酶，该酶存在于葡萄球菌、D组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟氏菌中，其编码基因可以定位于染色体上，也可以定位于质粒上。
（二）作用靶位改变
抗菌药物作用靶位改变是细菌产生耐药性的途径之一。由于改变了细菌细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败。如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）；肠球菌对β-内酰胺类形成多重耐药机制。
1.β-内酰胺类抗菌药物的作用靶位改变 β-内酰胺类抗菌药物的作用靶点是PBPs。PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶。目前研究发现由PBPs改变对β-内酰胺类抗菌药物耐药性的细菌主要有葡萄球菌（MRSA的金葡菌、MRSE的表皮葡萄球菌）、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌等。
2.万古霉素的作用靶位改变 万古霉素属糖肽类，是治疗MRSA感染最有效的抗菌药物。本品能与G＋细胞壁肽聚糖前体相邻五肽末端结合，抑制细菌细胞壁的合成。临床上绝大多数G＋菌对万古霉素敏感。随着万古霉素的大量使用，导致了VRE的出现。(https://www.daowen.com)
3.大环内酯类、林可霉素、链阳菌素四环素类、氨基糖苷类药物的作用靶位改变 大环内酯耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体50S亚单位的23SrRNA的腺嘌呤甲基化，导致抗菌药物不能与结合部位结合。因大环内酯类抗菌药物、林可霉素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗菌药物常同时耐药。
细菌对四环素耐药的主要原因之一是产生的可溶性蛋白，阻止四环素对蛋白合成。如对多西环素、米诺环素耐药。
细菌对氨基糖苷类耐药的主要原因是细菌产生钝化酶，阻止细菌与抗菌药物的结合，如抗药结核分枝杆菌、金葡菌、大肠埃希菌等对链霉素的耐药。
4.利福霉素类的作用靶位改变 利福霉素类抑制细菌转录过程而达到抗菌效果。如耐利福霉素细菌如大肠埃希菌和结核分枝杆菌产生的耐药性。
5.喹诺酮类抗菌药物的作用靶位改变 喹诺酮类抗菌药物通过抑制DNA拓扑异构酶活性而发挥杀菌作用。常见于大肠埃希菌、金黄色葡萄霉菌、表皮葡萄球菌、肠杆菌属和假单胞菌等。DNA拓扑异构酶Ⅳ的改变，产生低水平耐药。当拓扑异构酶Ⅱ、Ⅳ均发生变化时则产生高水平耐药。
6.磺胺类药物的作用靶位改变 由于细菌不能利用外源性叶酸，磺胺类药物可通过抑制二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶，使细菌出现叶酸代谢障碍，而发挥抑菌作用。
（三）细菌细胞膜通透性改变
细菌细胞壁或细胞膜通透性降低，可使进入细菌细胞内的抗菌药物减少而导致耐药。这一机制可导致细菌对一种或多种药物耐药。抗菌药物分子越大，所带电荷越多，疏水性越强，则越不易通过细菌外膜。某些细菌由于膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使某些抗菌药物不能进入菌体内部，产生所谓“固有性耐药”。细菌发生突变，失去某些特异的蛋白后，即可导致药物不能进入菌体发挥作用，导致获得性耐药。
铜绿假单胞菌对很多广谱抗菌药都对无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生对青霉素类、头孢菌素类（第三代）的天然耐药；对四环素耐药细菌由其所带的耐药质粒诱导产生三种新的蛋白，阻塞了细胞壁水孔，便药物无法进入；革兰阴性杆菌对氨基糖苷类耐药除前述产生钝化酶外，也可由于细胞壁水孔改变，使药物不易渗透至细菌体内；大肠埃希氏菌对喹诺酮类药物耐药作用是外膜蛋白（OMP）和脂多糖的变异，药物不能进入细胞内而出现耐药，且常与四环素、氯霉素等抗生素交叉耐药。
革兰阳性菌缺乏外膜层，其细胞壁虽然较厚，但细胞壁的肽聚糖层易为多数抗生素通过。革兰阳性菌可由细胞质膜通透性改变，使许多抗生素如四环素、氯霉素、磺胺药及某些氨基糖苷类抗生素难以进入细菌体内而获得耐药性。
（四）细菌主动药物外排机制
主动药物外排或称外排泵系统，将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外，导致细菌获得耐药性。如革兰阳性菌（如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌）、革兰阴性菌（如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌、空肠弯曲菌等）、白色念珠菌及哺乳类细胞（如癌细胞）对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、β-内酰胺类的多重耐药性。
（五）细菌生物被膜的形成
研究认为细菌生物膜（BF）是单一或混合微生物群体，主要由微生物和胞外聚合物（EPS）组成。EPS为细菌分泌的胞外多糖蛋白复合物，可将细菌包裹其中形成膜状物。BF的形成是细菌耐药的重要机制之一，是许多慢性感染性疾病反复发作和难以控制的主要原因。
常见的易形成BF的临床致病菌有铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌等。BF易黏附于固体或有机腔道表面，因此与BF相关的感染主要有两种，一种是生物医学材料相关感染，如导管、插管、生物材料移植物（心脏瓣膜、骨关节等）相关感染；另一种为细菌生物被膜疾病，如肺囊性纤维化、慢性骨髓炎等。
多数耐药菌常常同时具有多种耐药机制。多种耐药机制不是相互独立的，其中药物主动外排机制在细菌的多重耐药性中起着关键的作用。