难治性癫痫持续状态
一、定义
RSE；SE发生后，当足量的2～3种抗SE药物治疗后仍无法终止癫痫发作和EEG 痫性放电时，称为RSE。当麻醉药物治疗SE超过24 h（包括麻醉剂维持或减量过程），临床惊厥发作或EEG 痫性放电仍无法终止或复发时，被称为超级难治性癫痫持续状态（super-RSE）。
二、治疗要点
基本原则为迅速控制癫痫发作，避免并发症。常用的苯二氮类、丙戊酸或苯巴比妥等药物不一定能完全控制症状。由于各种原因，31%～43%的患者会进入RSE，其中约半数患者可能成为super-RSE。
1.一般治疗：明确病因，给予重症监护措施，行长程EEG监测。
2.终止发作：
1）麻醉剂治疗
咪达唑仑：苯二氮类药物。起效快，5～15min产生抗癫痫作用，半衰期为1.5～2.5h，不良反应相对较少，但易出现耐受性，使用24～48h后，常需加倍剂量才能维持抗SE效果。治疗RSE，起始剂量为0.2～0.4mg/kg静推，如效果欠佳可每5min重复给药（累计剂量≤2mg/kg），后常规以0.05～0.4mg/（kg·h）静脉维持［最大维持剂量2.0mg/（kg·h）］。
苯巴比妥钠：通过抑制GABAA受体及拮抗NMDA受体起效，半衰期40～100h，起始剂量为10～20mg/kg，后以2～4mg/（kg·h）静脉维持滴注。其为肝酶诱导剂，需注意与其他多种药物的相互作用；大剂量应用时需警惕呼吸抑制及肝功能损害。
丙泊酚：一种起效迅速的短效全身静脉麻醉剂（起效时间30～40s，半衰期2～4min）。通过调节GABA受体、钠钙离子通道及抑制NMDA受体起到抗SE作用。仅限麻醉及重症医师使用；16岁以下儿童禁用。常与苯二氮类药物联用以减少用药剂量及PRIS的发生风险。起始剂量为2mg/kg（1～3mg/kg）静推，如效果欠佳可每5min重复给药（累计剂量≤10mg/kg），后以2～8mg/（kg·h）静脉维持［避免≥5.0mg/（kg·h），用药超过48h］。
氯胺酮：非竞争性NMDA受体拮抗剂，多与GABA受体拮抗剂联用，低血压发生率较其他药物低。起效快（数秒），半衰期2～3h。起始剂量100～200mg，后以0.5～4mg/（kg·h）［平均剂量2.55mg/（kg·h），同时根据EEG进行剂量滴定］有报道最大给药剂量可达10mg/（kg·h）。一些指南建议，仅在至少一种麻醉药物失效后，才选用氯胺酮治疗super-RSE；但仅不到10%的患者接受治疗后预后良好。
吸入麻醉剂：如异氟烷和醚氟烷，对部分患者有效，我科NCU有成功控制的经验。需注意药物存在神经毒性，应用需谨慎。
2）其他抗癫痫药物(https://www.daowen.com)
托吡酯：通过调节GABA受体、抑制钠钙离子通道及碳酸酐酶活性起到抗癫痫作用，可从胃肠道快速吸收（2h内达到血浆峰浓度，生物利用度为80%以上），半衰期约20～30h，可与其他抗惊厥药物作用（可能是通过肝脏P450同工酶）。有研究发现，RSE患者，当苯二氮类及标准抗癫痫方案无效时，托吡酯作为辅助药物100 mg，q4～6h，3天内RSE发作有所减少。
左乙拉西坦：可能通过调节钙离子通道起到抗癫痫作用，先已有口服及静脉制剂。其血浆蛋白结合率低，不在肝脏代谢，不受肝脏P450系统影响，药物之间相互作用少。可用于各种类型的RSE。不良反应包括嗜睡、无力、精神症状等。
其他包括利多卡因、硫酸镁、维生素B6等。
3）免疫调节治疗对于高度怀疑免疫机制参与RSE，如自身免疫性脑炎、Rasmussen脑炎、桥本氏脑病等，可尝试免疫调节治疗，如使用静脉注射人免疫球蛋白（IVIg）、甲强龙、血浆交换、利妥昔单抗等。
4）生酮饮食作为儿童RSE患者的辅助治疗。通常方法是禁食24 h后，予以4:1生酮饮食，同时避免摄入葡萄糖（需要密切监测血糖、血B羟丁酸和尿酮体水平）。生酮饮食疗法与丙泊酚联用容易诱发丙泊酚综合征。
5）低温治疗机制上具有神经保护和减轻脑水肿的作用。低温（32～35℃）治疗时，需用麻醉药物。研究证实低温（持续20～61h）与麻醉药物的联合应用可有效控制临床抽搐发作和EEG 痫性放电。低温治疗时需警惕心律失常、寒战等不良反应（详情请参考相关章节）。
6）物理治疗包括VNS、TMS、DBS等。
7）电惊厥治疗源于一种抗精神病治疗。经皮电刺激作用于大脑皮层，诱导一次痫性发作过程，通过改变神经递质水平升高癫痫发作阈值，减少RSE发作频率。ECT使用一般为：1次/d，持续1周。疗效常在ECT治疗后2周～3月达到最佳。副作用包括：嗜睡、遗忘等。
8）外科手术有报道手术治疗可用于治疗由脑结构性异常（如局部皮质发育不良、下丘脑错构瘤等）所致的RSE。手术方式包括局部切除术、脑叶切除术、胼胝体切除术等。
三、预后
RSE的死亡率为16%～39%，约为SE的3倍，有报道可达50%。病因被认为是决定预后的独立危险因素，如漏服AEDs的患者通常预后较好，原发脑肿瘤预后较差。与不良预后相关的因素有：大面积脑卒中、中枢神经系统感染、先兆子痫等。我国一项关于super-RSE的回顾性研究表明：绝大多数患者（11/12）没有癫痫病史；多数（8/12）病因为急性脑炎；院内死亡率约为一半（6/12）；远期预后良好率为2/12。
（李力，杨方）