隐球菌性脑膜炎
隐球菌性脑膜炎（cryptococcosis meningitis，CM）是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎性疾病，是中枢神经系统最常见的真菌感染。该病可见于任何年龄，以30～60岁成人为发病率高峰。在免疫抑制患者中，病死率甚高，如不治疗可达100%。
一、诊断要点
1.临床表现：
1）起病隐袭、病程迁延、进展缓慢。
2）全身症状：早期有不规则的低热，后逐渐加重。
3）高颅压表现：阵发性头痛、恶心、频繁呕吐、视物模糊，部分患者有不同程度意识障碍。
4）脑膜刺激征：颈强直、Kernig征、Brudzinski征阳性。
5）局灶性神经功能缺损：1/3患者有颅神经损害，以视神经最多见，少数患者可见癫痫发作、精神异常、偏瘫、共济失调。
2.个人史、既往史：患者多有鸽子等鸟类接触史或久置橱柜空间清扫史；合并有恶性淋巴瘤、长期使用皮质激素及免疫抑制剂、AIDS、HIV、全身慢性消耗性疾病、严重创伤及长期使用抗生素的病史。
3.辅助检查
1）CSF检查①CSF常规：颅压增高（常高于300mmH2 0），外观透明或混浊，白细胞数一般为10～500/mm3，以淋巴细胞为主，蛋白含量增高，糖和氯化物降低。②CSF染色及抗原检测：墨汁染色、瑞氏-吉姆萨染色（MGG染色）、阿利新兰染色镜检是快速诊断方法，阳性率60%～90%；同时检测隐球菌荚膜抗原可有效提高阳性率。③CSF培养：CSF中发现或培养隐球菌阳性作为诊断隐球新脑膜炎的确诊依据。
2）影像学检查①胸部X片：约62%CM患者可见类似于肺结核样病灶或肺炎样改变，少数有占位、肺不张等。②头颅MRI较CT敏感，可显示明显脑膜强化，部分可显示脑实质的肉芽肿，以及脑积水、脑水肿及脑局部性改变等。
二、鉴别诊断
此病需要与其他类型的脑炎进行鉴别，如TBM、病毒性脑膜炎、化脓性脑膜炎等鉴别诊断。
三、治疗要点
对于患有隐球菌脑膜炎患者根据不同的危险因素分为3组：HIV感染；器官移植者；非HIV感染、非移植患者。临床上根据不同危险因素给予针对性治疗方案。主要治疗药物有：两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB deoxycholate，AmBd），两性霉素B脂质体（lipid formulation of AmB，LFAmB），两性霉素B脂质复合体（AmB lipid complex，ABLC），氟胞嘧啶，氟康唑，伊曲康唑等，抗真菌的药物毒副作用较大，应用过程中需严密观察患者不良反应。
对于HIV+患者，治疗目标为控制感染；对于HIV-患者，治疗目标为清除隐球菌。需要注意的是：对于HIV-的CM患者，反常性免疫反应是治疗过程中临床症状加重或预后不良的主要原因。对于早前接受免疫抑制剂或化疗治疗的患者，减少免疫抑制剂用量激活免疫反应常导致免疫重建炎性综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）样的重建综合征。对于既往健康的患者，在治疗过程中临床症状也常常恶化，这并非由于微生物破坏，而是由于免疫反应激活导致的感染后炎性反应综合征（Post-infectious inflammatory response syndrome，PIIRS）——导致T细胞激活伴有缺陷型M2巨噬细胞极化，导致隐球菌抗原不能被有效清除。
（一）针对HIV感染患者的治疗
该类人群的具体治疗如下（表6-6-10）:
1.初始治疗：诱导和巩固治疗。
AmBd［0.7～1.0mg/（kg·d）静脉滴注］联合氟胞嘧啶［100mg/（kg·d），q6h，静脉制剂可用于严重病例或无口服制剂时］，疗程至少2周；序贯氟康唑［400 mg（6 mg/kg）/d，口服］至少8周。肾功能损害患者，可使用AmB含脂制剂替代AmBd，包括AmB脂质体［LFAmB，3～4mg/（kg·d），静脉滴注］或AmB脂质复合体［ABLC，Smg/（kg·d），静脉滴注］至少2周。
备选的初始治疗方案
1）AmBd［0.7～1.0mg/（kg·d），静脉滴注］或AmB脂质体［3～4mg/（kg·d），静脉滴注］，或ABLC［5 mg/（kg·d），静脉滴注］治疗4～6周。AmB脂质体每天6mg/kg可安全用于隐球菌脑膜脑炎患者，并可考虑用于先前治疗失败或高真菌负荷量的患者。
2）AmBd［0.7～1.0mg/（kg·d），静脉滴注］联合氟康唑（800mg/d，口服）治疗2周，序贯氟康唑（800mg/d，口服）至少8周。
3）氟康唑（≥800 mg/d；1200mg/d更佳，口服）联合氟胞嘧啶（100mg/（kg·d），口服）治疗6周。
4）氟康唑（800～2000mg/d，口服）治疗10～12周，建议每天的剂量≥1200mg。
5）伊曲康唑（200mg，q12h，口服）治疗10～12周，此方案并不推荐（因伊曲康唑难以透过血脑屏障，只在脑膜聚集，故仅考虑用于隐球菌性脑膜炎的治疗）。
2.维持（抑制）治疗及预防治疗。
1）氟康唑（200mg/d，口服）。
2）伊曲康唑（200mg/次，q12h，口服，强烈建议监测血药浓度）。
3）AmBd（1 mg/kg，每周1次，静脉滴注），不如吡咯类有效，且可能会继发静脉导管相关感染，故仅用于无法耐受吡咯类的患者。
4）开始抗真菌治疗2～10周后，可进行抗HIV高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART，俗称鸡尾酒疗法）。HAART治疗期间，如连续3个月患者CD4细胞计数＞100个/µl，且HIVRNA不能检出或水平非常低，可考虑中止维持治疗（抗真菌疗程至少12个月）；若CD4细胞计数降低至＜100个/µl，需考虑再次启动维持治疗。
5）对于无症状的隐球菌抗原阳性患者，需完善腰穿检查和血培养。如结果阳性，按症状性脑膜脑炎和（或）播散性隐球菌病治疗；如无脑膜脑炎的依据，启动维持治疗方案，如氟康唑（400mg/d，口服），直到免疫功能恢复。
6）在美国和欧洲，不推荐HIV感染患者常规进行隐球菌的初级预防。但在HAART尚未普及、病毒耐药水平高或患病率较高的地区，可考虑抗隐球菌治疗，或进行抗原检测，以便对无症状抗原检测阳性的患者进行抢先治疗。
表6-6-10 HIV患者隐球菌脑膜脑炎推荐方案(https://www.daowen.com)
备注：AmBd两性霉素B脱氧胆酸盐，LFAmB两性霉素B脂质体，ABLC两性霉素B脂质复合体，5-FC氟胞嘧啶
a抗真菌治疗后2～10周开始HAART；b在无法获得首选治疗的情况下，可以考虑备选治疗，但不推荐；cHAART有效的患者，CD4细胞计数≥100个/µL，并且至少连续3个月H IV RNA低于检测下限或非常低，可以停止维持治疗（抗真菌疗程至少12个月）；d在无法获得首选维持治疗的情况下，可以考虑备选方案，但效果稍差
摘自《Clinical p ractice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America》
（二）针对器官移植受者的治疗
该类人群的具体治疗如下（表6-6-11）：
1.初始治疗：诱导和巩固治疗。
中枢神经系统感染患者，AmB脂质体［3～4mg/（kg·d），静脉滴注］或ABLC［5mg/（kg·d），静脉滴注］，联合氟胞嘧啶［100mg/（kg·d），q6h］，诱导治疗至少2周；若未用氟胞嘧啶，LFAmB诱导治疗需至少4～6周；高真菌负荷量和复发的患者，应加大LFAmB剂量［6mg/（kg·d）］。
2）维持（抑制）治疗及预防治疗：继以氟康唑（200～400mg/d，口服）治疗6～12个月。
3）注意事项：免疫抑制治疗包括序贯或逐步减少免疫抑制剂的剂量，首先减少类固醇皮质激素的剂量。因AmBd存在肾毒性风险，故不推荐作为肾移植患者的一线用药；如需要使用该药，推荐剂量0.7mg/（kg·d），密切监测肾功能。
表6-6-11 器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案
备注：AmBd两性霉素B脱氧胆酸盐，LFAmB两性霉素B脂质体，ABLC两性霉素B脂质复合体，5-FC氟胞嘧啶
摘自《Clinical p ractice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America》
（三）针对非HIV感染、非器官移植者的治疗
该类人群的具体治疗如下（见表6-6-12）:
1.初始治疗：诱导和巩固治疗。
1）AmBd［0.7～1.0 mg/（kg·d），静脉滴注］联合氟胞嘧啶［100 mg/（kg·d），q6h］诱导治疗至少4周。对于无神经系统并发症的脑膜脑炎患者及治疗2周后CSF真菌培养阴性的患者，为减轻药物毒性作用，可在AmBd给药2周后改为LFAmB继续治疗2周；对于合并神经系统并发症的患者，诱导治疗应延长至6周，LFAmB可在后4周应用。此后开始氟康唑（400 mg/d）巩固治疗8周。
2）若患者无法耐受AmBd，使用LFAmB［3～4 mg/（kg·d），静脉滴注］或ABLC［5 mg/（kg·d），静脉滴注］。
3）若诱导治疗未使用氟胞嘧啶，或治疗被中断，应考虑将AmBd或LFAmB的诱导治疗期再延长至少2周。
4）对于治疗失败风险较低的患者（如确诊早，无不可控的基础疾病或免疫抑制状态，且初始联合抗真菌治疗2周疗效很好），AmBd联合氟胞嘧啶的诱导治疗可减少到2周，然后序贯氟康唑［800 mg（12mg/kg）/d，口服］治疗8周。
2.维持治疗：氟康唑［200 mg（3 mg/kg）/d，口服］6～12个月。
表6-6-12 非HIV感染、非器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案
a没有神经系统并发症的脑膜炎患者，无其他疾病且无免疫抑制，并且治疗2周后CSF培养阴性，诱导治疗疗程可以4周。在后2周的治疗中LFAmB可以替代AmBd。b诱导治疗结束后，需要给予巩固治疗，氟康唑 200mg/d，用于预防复发。c用于氟胞嘧啶无法耐受的患者。d用于AmBd无法耐受的患者。e用于几乎不会治疗失败的患者（确诊早，没有无法控制的基础疾病或免疫抑制疗效很好）。f如果诱导治疗2周后，患者肾功能正常，建议使用大剂量氟康唑（800mg/d）
摘自《Clinical p ractice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America》
（四）并发症的治疗
1.持续感染：改善免疫抑制状态（如减少免疫抑制剂并开始HAART）是必要的，降低高颅压。重新制定更长时间（4～10周）的初始治疗诱导期，如果原诱导治疗方案AmBd的剂量≤0.7mg/（kg·d）（静脉给药），或LFAmB≤3mg/（kg·d）（静脉给药），需增加剂量至AmBd lmg/（kg·d），或LFAmB 6mg/（kg·d），推荐联合治疗。如果患者无法耐受多烯类，可予以氟康唑（≥800mg/d，口服）联合氟胞嘧啶（100mg/（kg·d），q6h）治疗；无法耐受氟胞嘧啶的患者，考虑AmBd［0.7mg/（kg·d），静脉用药］联合氟康唑800mg/d［12mg/（kg·d）］口服治疗。避免鞘内注射AmBd。
应测定持续感染以及复发菌株的MIC与原始菌株MIC的变化，差异≥3倍稀释度提示发生耐药。此外，如果病原菌氟康唑的MIC≥16mg/L或氟胞嘧 啶MIC≥32mg/L，考虑为耐药，需更换药物。已经使用过吡咯类药物的患者，仅增加吡咯类的给药剂量通常无效，需更换药物。对于顽固型感染，抗真菌治疗的同时可应用重组干扰素-γ进行免疫调节治疗，50kg以上者，给药剂量100µg/m2；不足50kg者，给药剂量50 µg/m2，每周3次，共10周。
2.复发：参照“持续感染”，重新开始诱导期治疗，并测定复发菌株的敏感性。后续巩固治疗可选择氟康唑（800～1200 mg/d，口服），或伏立康唑（200～400 mg，q12h口服）或泊沙康唑（200mg q6h或400mg q12h，口服）治疗10～12周。如果患者依从性较差，且分离菌株敏感，可以使用原先剂量进行氟康唑维持治疗。
3.高颅压：控制ICP是决定隐球菌脑膜脑炎预后的决定因素之一，尤其HIV感染患者的基线CSF压力增高明显。治疗前尽量完善腰穿检查，若患者合并神经系统定位体征或精神异常，需进行CT或MRI扫描以除外腰穿禁忌证。如果CSF压力≥250mmH2 O，且诱导期治疗过程中出现ICP升高症状，可采用反复腰穿、CSF引流来缓解（目标：CSF压力≤200mmH2 O，或当ICP极高时降至干预前的50%），直至CSF压力和临床症状稳定＞2d。必要时可考虑行腰大池引流术、侧脑室引流术。已接受适当的抗真菌治疗，且多种治疗方法均不能控制ICP时（即使存在活动性感染和CNS真菌未完全清除，当有临床需要时），可考虑放置永久脑室腹膜分流管（permanent ventriculoperitoneal，VP）
临床研究未显示出甘露醇有益，故不做常规推荐；乙酰唑胺及皮质类固醇（除非用于IRIS）应避免用于控制ICP升高。
4.IRIS：对于艾滋病患者，HAART治疗开始后发生IRIS，导致隐球菌症状首次出现；或在隐球菌病治疗和HAART给药过程中，发生IRIS；其可能直接导致治疗失败。对于器官移植患者和既往健康的患者，在抗真菌治疗过程中也可能发生IRIS。
当出现IRIS相关表现，无须更改现有抗真菌治疗；对于轻微的IRIS症状，无须给予特殊治疗，相关症状会在几天到几周内自行消退。对于CNS症状和体征严重的患者，可考虑使用泼尼松［0.5～1.0mg/（kg·d）］或更高剂量的地塞米松；根据经验决定激素的疗程并逐渐减量，一般为2～6周，激素应用期间应维持抗真菌治疗。
5.隐球菌球：诱导治疗：AmBd［0.7～1 mg/（kg·d），静脉滴注］，LFAmB［3～4 mg/（kg·d），静脉滴注］，或ABLC［5 mg/（kg·d），静脉滴注］联合氟胞嘧啶［100mg/（kg·d），q6h］，至少6周。继之氟康唑（400～800 mg/d，口服）巩固和维持治疗治疗6～18个月。
辅助治疗包括：①皮质类固醇治疗占位效应及水肿。②外科治疗：大病灶（≥3cm）、易于接近且有肿块占位效应的病灶，考虑开放性手术或立体定向引导的减瘤和（或）摘除，对于IRIS不能解释的病灶变大，应进一步行组织学诊断。