中毒性脑病
中毒性脑病是一种大脑结构性改变，以白质髓鞘损害为主要特征。病变主要累积大脑白质，临床表现从注意力不集中、健忘和个性改变到痴呆、昏迷，甚至死亡。中毒性脑病可由多种因素引起，包括：①重金属：如铅、锰、汞、铊、砷、四乙基铅等；②有机溶剂：如苯、甲苯、二甲苯、汽油、苯乙烯、三氯乙烯、四氯化碳、甲醇等；③农药：如有机磷、有机氯、有机氟农药等；④窒息性毒物：一氧化碳、氰化物、硫化氢、氮等；⑤药物：某些抗肿瘤药、抗生素、中药及免疫制剂；⑥滥用药物：乙醇、海洛因等；⑦颅脑照射；⑧环境毒素等。本章节着重介绍几种常见的中毒性脑病。
一、酒精中毒性脑病
（一）概述
酒精中毒性脑病是酒精滥用和酒精中毒患者的重要疾病表现，可分为急性和慢性两种类型。其中急性酒精中毒性脑病是指由于短时间摄入大量酒精后出现的中枢神经系统功能紊乱状态，多表现为行为和意识异常，严重者损害各脏器功能，导致呼吸循环衰竭，进而危及生命。由于急性酒精中毒属于急诊科抢救范畴，故本章节着重讨论慢性酒精中毒性脑病。
（二）慢性酒精中毒性脑病的定义
慢性酒精中毒性脑病是由于长期饮酒造成酒精作用于脑组织产生的慢性、容易复发的脑部疾病，是长期过量饮酒导致的中枢神经系统严重中毒，且几乎所有患者都存在慢性酒精依赖综合征发病机制。
美国国家酒精滥用与酒精中毒研究协会（National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism，NIAAA）指出，一个标准酒精单位相当于14g乙醇，建议饮酒致酒精中毒风险的下限是：男性每周不超过14个酒精单位、女性每周不超过7个酒精单位。但不同人群酒精耐受量可能存在较大差异，对于亚洲人群的酒精中毒风险下限，尚待更多研究论证。近期研究结果认为，并无所谓“安全饮酒量”，换言之，任何剂量的酒精均可对身体造成损害。慢性酒精中毒性脑病患者常合并其他脏器疾病，包括肝脏、肾脏、心血管损害，皮肤血管扩张，慢性胃炎、胃溃疡，胰腺炎和低血糖等，且罹患喉、食管、胃、胰腺和上消化道恶性肿瘤的风险明显增加。由于这些患者的饮食异常，可能同时患有营养缺乏症、周围神经损害和血液系统疾病。
（三）临床表现和特点
根据患者症状特点，可分为6种综合征：韦尼克脑病、科萨可夫综合征、慢性酒精中毒性痴呆、酒精性震颤谵妄、酒精性癫痫、酒精性精神和行为障碍。其中韦尼克脑病除慢性酒精中毒所致外，还有39%～50%由其他原因引起，包括：①摄入不足或营养不均衡：摄食精细面粉、神经性厌食、烹饪方式不佳、过量食用碳水化合物；②吸收障碍（频繁呕吐和慢性腹泻、胃肠道手术）；③需要量增加；如生长发育期及妊娠期特殊人群；④遗传因素；⑤癌症和化疗；⑥系统性疾病；如尿毒症、艾滋病、慢性感染发热性疾病、甲亢、接受腹膜透析和血液透析等；⑦镁缺乏；⑧长期使用化学物质及药物，如甲醛、苯妥英钠、四环素、硝酸甘油等。
1.韦尼克脑病（Wernicke's encephalopathy）：急性或亚急性发病，呕吐和眼球震颤是常见最初症状。典型的三组特征性症状：眼肌麻痹、精神异常和共济失调。多数患者起病时症状明显，数日内发展到难以站立及步行；轻症患者表现为小脑性共济失调，行走时步基宽、易倾倒；个别患者可伴言语含糊、构音不连贯。80%以上的患者合并精神症状，但有时表现隐匿。部分患者可合并周围神经病（主要表现为肢体远端感觉运动功能减退、麻木乏力、膀胱直肠功能失调、性功能减退）、营养不良、舌红、口唇脱屑干裂等表现。
2.科萨可夫综合征（Korsakov’s syndrome）：也称为酒精性遗忘综合征。典型表现包括遗忘症、虚构、认知功能障碍、定向障碍和人格改变。患者往往不能保留新的记忆信息，出现遗忘表现，并可能以一段虚构事实来填补，并对此坚信不疑。人格上常表现为表情冷漠、缺乏主动性，同时又显得固执、欣快，或情绪波动剧烈。
3.慢性酒精中毒性痴呆：由于慢性酒精中毒而产生的明显认知功能障碍，可由韦尼克脑病或科萨可夫综合征发展而来，个人生活能力显著下降，个人卫生差，且对饮酒的需求超过一切。
4.酒精性震颤谵妄：可由外伤、感染等一些减弱机体抵抗力的因素所促发。前驱症状为失眠、恐惧和震颤。典型三联征：伴生动幻觉或错觉的谵妄、行为紊乱和震颤。震颤多为粗大性、摇摆性，多见于手指、面、舌部。症状常持续数日，患者对病中经历常不能回忆。
5.酒精性癫痫：表现为多种类型的癫痫发作，以全面强直阵挛性发作较常见，严重时可出现SE。
6.酒精性精神和行为障碍：包括长期酒精使用所致的戒断反应，以及伴随的人格、情绪障碍或精神病性障碍。情绪障碍常见抑郁、焦虑等多种表现，患者情绪多变、稳定性差，持续时间长，对药物反应不良，且常伴人格异常、环境、睡眠障碍或认知功能障碍。
（四）辅助检查
1.实验室检查：急性酒精中毒患者血中酒精浓度可达1～3 mg/ml，甚至更高。慢性酒精中毒性脑病患者，血丙酮酸升高，血转酮醇酶下降。
2.EEG：约半数患者EEG存在异常，多表现为弥漫性慢波节律。
3.影像学
1）头颅CT胼胝体压部、体部、膝部对称性低密度影，增强扫描无强化；中脑导水管区和乳头体密度改变，但敏感性特异性较低。
2）头颅MRI MR平扫T2WI序列可见患者双侧丘脑、脑干（第三脑室和导水管周围为著）有对称性长T2信号，且乳头体萎缩（硫铵缺乏的特殊标志）。可见与年龄不符的广泛皮层萎缩，伴白质脱髓鞘，或与其他类型病灶并存（图6-7-4）。
胼胝体变性（Marchiafave-Bignami病）：急性期表现为胼胝体膝部、体部和压部大片对称性T1 WI、T2WI高信号；慢性期胼胝体萎缩，FLAIR像可出现囊性、空洞、分层坏死等表现。(https://www.daowen.com)
韦尼克脑病常表现为：双侧对称性等T1长T2信号，好发部位为第三、四脑室周围、导水管周围、丘脑、四叠体、乳头体。脑桥中央髓鞘溶解表现为脑桥基底部双侧对称长T1长T2信号，无占位效应。病灶常累及前额叶，增强扫描无强化。亦可出现胼胝体变性。
小脑变性以小脑蚓部萎缩为主，环池、小脑上池、枕大池扩大。
磁共振液体衰减反转恢复（FLAIR）序列能清晰显示脑室旁的异常信号；由于酒精对血脑屏障的损害缓慢且隐匿，增强扫描对该病诊断帮助不大；参磁共振弥散加权成像（DWI）序列对早期白质病灶可能更加敏感；磁共振波谱成像（MRS）常显示丘脑和小脑N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值（NAA/Cr）下降，硫铵治疗有效后比值上升。SWI还可提供病灶内部微出血情况。头颅SPECT示病灶区灌注不足，PET-CT显示局部血流减少。
（五）鉴别诊断
1.某些脑器质性疾病急性发作：如癫痫、脑血管意外等，常有明确的影像学或电生理检查异常。
2.其他精神活性物质所致精神障碍：病前有其他精神活性物质应用史。
（六）治疗要点
1.戒酒是本病的首要治疗方法，分为两个阶段：一是戒酒阶段，二是康复治疗阶段。
一线用药：①纳美芬、纳洛酮、纳曲酮：均为阿片受体拮抗剂，可有效减轻患者对酒精的依赖。其中纳美芬有效性更佳，而安全性三者无明显差异。②双硫仑：药理机制为阻断乙醛脱氢酶，导致患者摄入酒精后出现双硫仑反应，从而从心理上减轻患者对酒精的依赖。③阿坎酸：通过阻断NMDA受体从而减轻戒断症状，但其疗效较弱。
二线用药：①巴氯芬：在戒断过程中有镇静作用，但疗效仍有争议。②托吡酯：对预防酒精以来的复发有一定疗效，但治疗过程中需注意其剂量相关性副作用（感觉异常、厌食、皮肤瘙痒等）。③苯二氮类药物：常用于治疗酒精戒断症状如焦虑和失眠，还可用来治疗癫痫发作和谵妄，但需注意药物成瘾性。④三环类抗抑郁药物。⑤大剂量抗氧化剂：维生素C、维生素E。
2.病因治疗是本病的治疗关键：慢性酒精中毒性脑病的病因是胃肠吸收不良所致硫铵（维生素B1）缺乏，一般选择静脉给药，维生素B1 i.v.500mg/d，连用3d（配入l00ml生理盐水，输注时间＞30min）。由于体内硫铵储备不足时，患者如摄入大量碳水化合物液体可能诱发急性脑损伤，进一步加重病情；故对于伴有认知功能障碍的慢性酒精中毒性脑病、营养不良、低血糖、肝病等患者在静脉输入含糖液体前都应通过非肠道补充高剂量维生素B1。待症状改善后，可给予口服维生素B1，持续数月。
3.纠正营养失调：此类患者多伴有营养不良，因此纠正营养失调是环境病情、早日康复的基础。应给予充分补充水、电解质、维生素、微量元素及必要的脂肪酸等。
4.各类型综合征的治疗：
1）韦尼克脑病、科萨可夫综合征除维生素B1外，同时补充甲钴胺1000µg，qd i.m.或i.v.。
2）慢性酒精中毒性痴呆多奈哌齐5～10mgqd；美金刚，起始5 mg qd，每周逐渐加量，至l0mg q12h。
3）酒精性震颤谵妄首先苯二氮类药物短期应用，必要时联用抗精神病药物，如氟哌啶醇、奥氮平等。
4）酒精性癫痫首选苯二氮类药物，必要时给予丙戊酸钠或左乙拉西坦。减停AEDs应在戒酒并完全控制癫痫发作后1～2年后考虑，必要时可适当延长疗程。
5）酒精性精神和行为障碍根据患者症状选择使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）如氟西汀，或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）如文拉法辛，或噻吨类神经阻滞剂如氟哌噻吨美利曲辛；也可联合使用中成药物。
5.脑白质脱髓鞘的治疗：他汀类药物可能有一定疗效；自由基清除剂如依达拉奉、线粒体保护剂如艾迪苯醌等可能有助于改善病情。
图6-7-4 韦尼克脑病患者影像学检查
A:MRI-I2 WI，B+C:FLAIR，双侧颞叶内侧及侧脑室周围72WI信号稍增高，FLAIR上呈高信号