胰腺内分泌肿瘤的外科治疗
胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs），原称为胰岛细胞瘤，起源于胰腺导管上皮内的多能干细胞而不是胰岛。pNENs的发病率占胰腺肿瘤的1%～2%，每10万人中有1～1.5人发病。
pNENs可出现在任何年龄人群，但发病的人群多在40～60岁，无性别差异。很少出现在儿童和青少年中，这类人群多有家族史或遗传基因突变。大多数pNENs是散发的，一部分发病可能是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一，例如30%～80%的多发性神经内分泌肿瘤Ⅰ型（MEN-1）、20%的von Hippel-Lindau（VHL）综合征、10%的神经纤维瘤和1%的结节性硬化症患者将会出现pNENs。
依据激素的分泌性质和患者的临床表现，可分为功能性和无功能性。大部分pNENs是无功能性的，无功能性pNENs占50%～75%，可分泌多种肽类物质，例如嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶、胰多肽、降钙素、生长素、神经降压素、胃动素或人绒毛膜促性腺激素（α或β亚基），但并不引起临床综合征，多因肿瘤局部压迫症状或体检时发现，部分因肝脏及其他部位的转移进一步检查发现原发pNENs病灶。功能性pNENs很少见，常表现为激素相关的临床综合征，如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等。常见的功能性pNENs有胰岛素瘤和胃泌素瘤，胰岛素瘤一般位于胰腺，而胃泌素瘤多见于胃泌素瘤三角，其余的功能性pNENs均少见，统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（rare functional pancreatic neuro-endocrine tumors），包括生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、生长激素瘤等。
一、分级和分期
（一）pNENs的分级
推荐采用WHO2010年发布的标准，即按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级，增殖活性分级推荐采用高倍视野下核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数两项指标，分级标准见表1-5-1。
表1-5-1 胰腺神经内分泌肿瘤分级（WHO，2010）
注：计数核分裂象数时要求至少50个高倍视野。计数Ki-67时要求500～2 000个细胞。如果两者数据不一致，以高级别为准。
（二）pNENs的分期
推荐采用AJCC 2010年发布的第七版胰腺神经内分泌肿瘤的TNM分期和病理分期系统，见表1-5-2和表1-5-3。
表1-5-2 胰腺神经内分泌肿瘤的TNM分期（AJCC，2010）
表1-5-3 胰腺神经内分泌肿瘤病理分期系统（AJCC，第7版）
二、pNENs的诊断
激素分泌过多引起的临床综合征以及压迫效应等详细的病史是诊断pNENs的基础。多功能实验室检查包括激素水平和肿瘤标志物有益于进一步确诊，例如嗜铬粒蛋白A（CgA）、神经元特异性烯醇酶（NSE）等。影像学的检查有助于pNENs的分期和定位。
（一）病史和临床表现
详细的病史采集和体格检查对pNENs的诊断很重要，然而大多数的pNENs是非功能性的，它的临床症状和体征并不明显。非功能性的pNENs症状和体征多由肿瘤的压迫和转移引起，包括肝转移后引起的黄疸、侵袭压迫主胰管后引起的急性胰腺炎症状、可触及的腹部包块和腹痛等。功能性的pNENs因释放激素或肽类物质有特定的症状和体征（表1-5-4），这些特异性的症状出现时，影像学检查及激素或肽类物质水平的评估应仔细进行。
表1-5-4 功能性的pNENs的症状、体征和发病率
注：pNENs：胰腺神经内分泌肿瘤；VIP：舒血管肠肽；DVT：深静脉血栓。
（二）实验室检查
通过检测血中的激素或肽类物质对pNENs进行筛查，包括胰岛素、胃泌素、胰高血糖素、VIP、生长抑素等，以及肿瘤标志物嗜铬粒蛋白A（CgA）、神经元特异性烯醇酶（NSE）和胰多肽等。CgA的灵敏度较高但特异性不高，可受质子泵抑制剂及肝肾功能的影响，NSE的灵敏度30%～40%，但特异性较高可达100%，CgA与NSE的结合可提高诊断pNENs的灵敏度。
（三）影像学检查
影像学的检查对pNENs诊断、定位和外科治疗至关重要，如CT、MRI、生长抑素受体闪烁扫描术（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）、PET-CT、超声内镜（EUS）、血管造影等。肠系膜动脉造影对G1pNENs的诊断具有重要的价值，但随着对比增强多相技术的进步，对比增强CT和MRI已逐渐替代了血管造影术。此外，在过去的几十年中EUS的引入和发展开创了pNENs诊断和治疗的新纪元。
1.CT扫描
CT对于出现激素综合征的病人是首选，它可对肿瘤进行定位并评估肿瘤的大小。螺旋三相对比增强CT是诊断高度血管化和肝转移的pNENs的最佳选择，对于大于2cm的pNENs精确度很高，敏感性为63%～82%，特异性可达100%，对于小于2cm的病灶精确度不高。CT扫描可确定肿瘤的可切除性和检测肝脏和腹腔转移的存在，多相对比增强CT被认为是pNENs诊断、分期的首选影像学检查。增强CT扫描可根据肿瘤的大小、有无转移及门静脉期有无强化预测pNENs的分级。低级别的pNENs比高级别的增强信号强，低信号病灶恶性程度较高。大于2cm的pNENs且门静脉期没有强化可能，病理分级为G2。门静脉期增强比率小于1.1，肿瘤大于3cm且边界不清，胆管扩张，血管侵犯，病理分级考虑为G3。此外，等信号或低信号病灶有快速增强呈高信号表现的pNENs，恶性程度较高。
2.MRI
磁共振成像可直观地观察pNENs，在T1加权像上表现为低信号，在T2加权像上表现为高信号，对比增强MRI与CT相似，在早期动脉相能更好地检测到血管丰富的pNENs和转移灶，它可检查出小于2cm的病灶。MRI的敏感性超过85%，特异性超过75%。
3.生长抑素受体闪烁扫描术
除胰岛素瘤之外的许多功能性和非功能性的pNENs可高表达生长抑素受体，放射性标记的生长抑素类似物奥曲肽，又称OctreoScan，诱导pNENs吸收，可检测出阳性吸收的pNENs。此外，使用放射性标记生长抑素类似物可靶向放射治疗分化良好的pNENs。
4.PET
由于pNENs的高分化和低代谢活性的特性，大多数pNENs在PET-FDG扫描下不显示。然而，低分化肿瘤FDG代谢率增加可被PET检测到，PET扫描FDG摄取多与肿瘤进展及死亡率增加有关。
5.超声内镜
超声内镜（EUS）已成为评估胰腺病变的一种非常有用的影像学方法，利用高频换能器输出高分辨率的胰腺图像。与其他影像学检查相比，EUS有这些优势：①EUS可检测到直径在2～3cm以下的病灶，而CT通常检测不出；②EUS可观察到胰腺周围异常病变，如局部淋巴结肿大与血管侵犯，以及鉴定胃泌素瘤的位置等；③细针穿刺吸取组织或线阵超声内镜活检术用于术前的组织学鉴定；④通过EUS注射碳标记墨水标记病灶有利于术中识别病灶，此外EUS引导注入无水乙醇对局部治疗有很好的效果，并发症较低。EUS的局限性在于它依赖于内镜医师，可能会产生不一致的结果，以及由于超声窗的不足可能采集不到胰尾的病变图像。
（四）病理学检查
病理学检查是确诊pNENs的金标准，可采用细针穿刺抽吸组织活检或EUS活检术。值得注意的是术前穿刺肝转移灶活检与手术标本病理分级结果基本相近，而术前穿刺胰腺病灶活检与术后标本病理的分级一致性不高。对于胰腺的囊性病灶，由于穿刺抽吸的组织标本有限，因此在评估病理分级时可能不是很准确，有时可能误将G1级以上的pNENs评估为G1级从而影响手术方案的选择。
三、pNENs的治疗
所有的pNENs都有恶变的可能或者本身就是恶性肿瘤，手术是pNENs的主要治疗手段，也是目前唯一可能治愈pNENs的方法，手术的目的是争取R0切除，并尽可能保留胰腺实质。然而，只有三分之二的患者在技术上是可行的，并需要制定特定的手术方式。pNENs手术除常规的术前准备外，还有不同于其他胰腺手术之处。对功能性pNENs患者，术前应检测血清激素水平，并控制激素过量分泌引起的症状：如采用葡萄糖滴注控制胰岛素瘤患者的低血糖；质子泵抑制剂控制胃泌素瘤患者的腹泻和溃疡出血；生长抑素控制血管活性肠肽瘤患者的腹泻和水电解质失衡；胰高血糖素瘤患者容易形成血栓，可采用小分子肝素抗凝；合并类癌综合征的患者在麻醉前，需静脉滴注短效生长抑素，防止出现类癌危象。
（一）pNENs局部手术切除(https://www.daowen.com)
10%～40%的pNENs多显良性生物学行为，其中绝大多数是胰岛素瘤，对于良性、单发、易操作的pNENs，局部切除术或摘除术是首选。胰岛素瘤和最大径≤2cm的无功能性pNENs，可考虑行肿瘤摘除术或局部切除术。如果肿瘤位置较浅且直径＜2cm并距离主胰管相对较远（2～3cm），以摘除术为首选。然而如果肿瘤直径较大或距离主胰管小于2cm，在进行摘除术时可能会对主胰管产生损伤，近期影响为胰瘘，远期影响为胰腺炎反复发作。最大径＞2cm或有恶性倾向的pNENs，无论是否有功能，均建议根治性手术切除，必要时还可切除相邻器官，并清扫区域淋巴结，扩大根治手术在延长患者生存率和控制局部病灶和转移灶方面优于保守疗法。腹腔镜切除术是良性、小的、位于胰体尾部的胰岛素瘤的理想选择，然而术前必须充分评估肿瘤的大小和范围，否则很容易术中转为开腹。
此外，机器人辅助微创胰腺切除比腹腔镜手术和开腹手术有更明显的优势，其并发症和死亡率很低。胰头部的pNENs建议行胰十二指肠切除术，亦可根据病灶大小、局部浸润范围等行保留器官的各种胰头切除术；胰体尾部的pNENs应行远端胰腺切除术，可保留或联合脾切除；位于胰体的肿瘤可行节段性胰腺切除术。
对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶或初始不可切除的pNENs，经综合治疗转化为可切除的病灶后，若患者身体状况允许，应考虑手术切除。
偶发的最大径≤2cm的无任何症状的无功能性pNENs，是否需手术切除尚有争议。超过2cm的pNENs恶性概率增高，但小于1cm的pNENs也可能是恶性的。因此，应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、患者年龄、身体状况和患者获益，衡量利弊做出选择。
（二）pNENs进展期和转移性的局部手术切除
局部不可切除pNENs的影像学评估和标准参照中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的《胰腺癌诊治指南（2014）》。现在还不清楚当出现转移时是否或者何时应切除原发性肿瘤，目前认为减瘤术或姑息性原发灶切除不能延长患者的生存时间，但在下列情况下可考虑施行：
（1）局部晚期或转移性G1／G2级无功能性pNENs患者，为预防或治疗出血、急性胰腺炎、黄疸、消化道梗阻等严重危及生命和生活质量的并发症，可行姑息性原发灶切除术。
（2）功能性pNENs的减瘤术：对于功能性pNENs患者，减瘤手术（切除＞90%的病灶，含转移灶）有助于控制激素分泌，缓解激素过量分泌的相关症状。
（3）无功能性pNENs的减瘤术：对无功能转移性pNENs，如仅存在不可切除的肝转移灶，原发灶切除可能有利于对肝转移灶的处理，可考虑切除原发灶。
（三）家族性神经内分泌肿瘤综合征胰腺病灶处理
对于合并MEN-1和VHL综合征的患者，因其胰腺内常存在多个病灶，术前需仔细判断手术时机及手术方式。术中需结合超声检查，尽可能发现所有病灶。如果胰腺头部及体尾部均有病灶，推荐施行远端胰腺切除+胰头部的病灶剜除术，以尽量保留一部分胰腺功能。
（四）胆囊切除术
进展期pNENs患者手术后，若需要长期接受长效生长抑素治疗，建议在手术同时切除胆囊，以减少患胆汁淤积和胆囊炎的风险，尤其是原来已经合并胆囊结石的患者。
（五）晚期pNENs的综合治疗
1.pNENs肝转移的治疗
（1）外科手术治疗
肝脏是pNENs最容易远处转移的部位，约占60%。如果手术能切除绝大部分转移灶（＞90%的病灶），可考虑原发灶和肝转移灶同期或分期切除。如肿瘤位于胰头部，建议先做肝转移灶切除，然后二次手术切除胰十二指肠。拟行肝转移灶切除时，应满足以下条件：①分化好的G1级和G2级肿瘤；②无远处淋巴结转移和肝外转移、无弥漫性腹膜转移；③无右心功能不全。肝转移灶切除患者的5年生存率为47%～76%，高于未切除者的30%～40%，但切除后的复发率可达76%，且多于2年内复发。
（2）射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗
局部治疗手段可用于控制肝转移灶，有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善患者生活质量，但对生存率的影响是不确定的。当患者具有外科手术的机会时应尽量实施手术治疗。当肿瘤大部分局限于肝内而肝脏手术或射频／微波消融不可行时，肝转移灶可以通过肝动脉或其分支的栓塞治疗，对控制激素诱导症状的有效率可达50%～90%，持续时间为14～17个月，在10～24个月中55%的肿瘤体积缩小，中位生存期或半数生存期为50个月。TAE／TACE及90 Y微球的选择性栓塞对肝脏多发转移灶具有一定控制作用，能有效减轻肿瘤负荷，改善患者生活质量。生长抑素受体（SSTR）高表达时，肽受体放射性核素治疗（PRRT）应作为二或三线治疗。PRRT治疗的有效率在10%～40%，它有明显的肾和骨髓毒性。
（3）肝移植
肝移植是治疗pNENs肝转移的手段之一，特别是对于无肝外疾病的年轻病人，但手术指征需严格掌握。肝移植的指征：①pNENs伴不可切除的肝脏多发转移灶，无肝外转移和区域淋巴结转移；②原发灶可完整切除，活检肿瘤Ki-67＜10%（Ki-67＜5%预后更好），或原发灶切除后肝内复发的风险较大；③存在药物无法控制的、影响患者生活质量的症状；④无肝移植禁忌证。约20%的患者肝移植术后五年无复发，五年生存率可能高达90%。
2.转移性pNENs的药物治疗
链脲霉素+氟尿嘧啶或替莫唑胺+卡培他滨化疗通常作为转移性或局部晚期疾病（Ki-67＜20%）的一线治疗。依维莫司和舒尼替尼通常作为二线治疗。
（1）生长抑素类药物
将近80%的非功能性pNENs可表达生长抑素受体，也因此可为生长抑素药物治疗提供有效的靶点。它具有良好的安全性和控制症状的有效性，最近的证据表明可以改善肿瘤预后。生长抑素类药物治疗pNENs的客观有效率不足10%，但疾病控制率可达50%～60%。大量回顾性研究及前瞻性随机研究结果表明，生长抑素类药物可用于进展缓慢的pNENs（G1级和G2级）和生长抑素受体阳性的胰腺神经内分泌癌（G3级）的治疗，且不良反应较小。
（2）分子靶向药物
前瞻性临床研究结果表明，舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性pNENs具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂。依维莫司是口服的mTOR抑制剂，两药均可延长pNENs患者的无肿瘤进展生存期。以及抗VEGF治疗比传统的化疗有明显的优势。
（3）静脉化疗
链脲霉素联合氟尿嘧啶和（或）表柔比星治疗G1级和G2级pNENs的证据最为充分，客观有效率为35%～40%。近期的小样本、回顾性研究结果提示，替莫唑胺单药或联合卡培他滨对转移性pNENs也有一定疗效。氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为pNENs二线治疗的选择。
（六）辅助治疗
目前尚无高质量的循证医学证据支持长效生长抑素、化疗或分子靶向药物等辅助治疗能使R0或R1切除术后的pNENs患者获益，故不推荐对根治术后的G1级和G2级患者常规给予辅助性药物治疗；对有肿瘤复发高危因素的患者，如淋巴结转移、血管内癌栓、切缘阳性，可考虑进行辅助治疗。对根治术后病理报告为G3级的患者，可按照导管腺癌的治疗原则给予全身辅助治疗和（或）局部治疗。所有pNENs均有恶性潜能，应进行长期随访。建议对根治性切除术后的pNENs患者每6～12个月复查生化指标和CT／MRI至少10年。
四、MDT对治疗效果的价值
近年来，胰腺神经内分泌肿瘤的治疗方案有所增加，手术治疗仍然是治疗的主要手段，可延长生存率，但支持特定治疗方法的高质量数据有限。虽然只有极少部分转移性疾病能够治愈，但利用多学科综合治疗可延长生命，包括内科、定向的肝治疗和外科治疗。pNENs治疗策略的制定和选择需考虑诸多因素，包括：
①分期与分级：局部早期、进展期或转移晚期，仅有肝转移还是全身扩散，肿瘤负荷大或小，分化好或差，可切除或不可切除；
②生物学行为：生长速度快或慢，稳定期还是进展期；
③激素状态：有无功能性；
④遗传性还是散发性：其他器官有无病变；
⑤治疗目的：延缓进展还是降低负荷；
⑥治疗副作用：患者能否耐受。
基于上述原因，多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）诊疗模式显得至关重要。需要由胰腺外科、肿瘤内科、内分泌科、影像科、放疗科、病理科、核医学科组成MDT共同进行探讨，才能更加精确地把控治疗时机和方式，更加准确地进行疗效评估。
（马志龙 宋振顺）