6.1.5　药物发现

了解疾病的分子病因学机制对发现药物至关重要。我们正处于一个利用工具来解剖这种病因的迅速发展的时代。我们开始考虑基因组的功能及DNA转录和空间构型的调节如何在确定基因翻译中发挥重要作用［111］。定期间隔短回文重复筛选（CRISPR——允许基因在活细胞和生物体中被永久修饰［112］）的发展使得更容易识别新的治疗靶标，甚至在一段时间内能识别协同药物到靶标的多个分子途径［113］。鉴于从基因研究中出现的广泛的靶基因列表，这可能是重要的。模型系统中的功能实验，包括iPS细胞［114，115］，对于试图了解遗传学的发现是否在分子途径水平上集中将是重要的。这反过来将成为精神分裂症是代表单个还是多个疾病而提供个性化医疗的关键问题。这些工具也可用于从细胞研究到体内神经回路研究的更复杂系统［116］。

常见的变异一直是大多数审查的焦点，但与其他复杂特征的GWAS一样，解决每个基因座的风险机制是一项重大挑战。部分挑战存在于许多属于显著连锁不平衡（LD）的变异区域，其中包含可以驱动多种关联的变体。大量数据落在外显子组之外，不会改变蛋白质的基因编码序列，但会起到微妙的调节作用。对PGC2基因座的初步分析仅发现10个实例，其中关联信号可归因于已知的非同义外显子多态性［27］。

最近，尽管该基因座的LD复杂［117］，但在阐明精神分裂症与MHC基因座的强烈遗传关联方面取得了一些进展［27，30，39］。Steve McCarroll的研究小组确定了补体成分4（C4）的等位基因与精神分裂症关联，主要倾向于产生更大的C4表达——定位于神经元突触、树突、轴突和细胞体。此外，它们还表明C4和补体级联的其他组分所介导，以促进精神分裂症中过多的突触修剪。因此，在精神分裂症患者中出现了神经元中突触结构的减少现象［118－120］。(https://www.daowen.com)

针对治疗直接影响基因功能的罕见变异的药物研发日趋明显。虽然测序研究是一个相对较新的技术，但鉴定涉及SETD1A的功能丧失效应，表明组蛋白H3甲基化也可能是研究的重要途径。在前面的章节中，我们已经注意到精神分裂症与其他神经发育障碍之间存在分子重叠的证据。ID和孤独症的大规模测序工作为精神分裂症提供了新型治疗途径。例如，CACNA1C的外显子突变导致提摩西综合征是一种以自闭症和长QT综合征为特征的病症。所涉及的遗传机制是以来自患者的iPSC细胞的模型系统中的强烈分子为研究的主题［121］，该基因的常见变异与精神分裂症有关，如果能够阐明所涉及的分子机制，这一研究机构可以为理解其在精神分裂症中的作用提供信息。