6.1.2　基因组测序研究

新一代测序（NGS）为研究人员提供了人类基因组中罕见编码的点突变和小插入或缺失的巨大信息［91］。基因破坏和蛋白质破坏的罕见变异〔罕见变异——基因的替代形式，其次要等位基因频率（MAF）小于1%［92］〕或超稀有变异（dURVs，独特的破坏性变异）已在其他神经发育障碍（如智力残疾［93，94］、自闭症［95，96］和癫痫［97］）中被证实发挥着重要作用。病例对照（共6 669病例）研究和三重（n＝1077）外显子组数据的大型综合分析，确定了SETD1A中罕见变异与精神分裂症发生存在关联［98］。在超过20 000个外显子组研究中，研究人员观察到七种功能丧失（LoF）的变异和三个全新的突变在病例中存在，而对照中不存在。SETD1A编码甲基转移酶，其催化组蛋白H3中赖氨酸残基的甲基化，并且可调节基因转录。其他研究尚未产生统计学上可靠的结果，这可能是因为纯化选择可以防止高风险变异位点在群体中达到适度的等位基因频率。如果是这样，报道的病例对照研究［99－101］虽发表的测序数据很少，但在扩展的谱系上提供了更多的发现此类事件的潜力。

基因破坏性和假定的蛋白质破坏性的dURVs不是同义URVs（突变不改变蛋白质的氨基酸序列），在精神分裂症患者中更为丰富，这意味着它只是可能影响基因功能的突变，在患者基因组中广泛存在。Genovese等在每位患者约4次dURVs的背景下发现dURVs与病例相关性升高（每位患者约0.25个变体；95%CI＝0.17～0.32）。为了估计蛋白质损伤或蛋白质破坏性的从头突变（DNM s）的比例，他们使用来自617名受影响和1911名未受影响的父亲、母亲与后代三项研究的数据［101，102］，产生了每个外显子组约0.03个DNMs。在基于人群的研究中，该估计值（每个外显子组0.03）比受影响个体中dURVs的值小（每个外显子组0.25个）。这表明大多数dURVs都是遗传的，即使只有几代人［103］。dURVs在与精神分裂症相关的常见变异的附近区域中富集，这表明至少存在一些汇聚的遗传结构。突变也集中在涉及X连锁智力残疾和其他发育障碍的基因中。已知这些基因是自闭症的综合征形成的风险因素，对于精神分裂症也是如此。观察基因和基因集，突变集中在神经元特异性基因中。更确切地说，在编码ARC和NMDAR成员、脆性X智力迟钝蛋白（FMRP）靶标和可能的电压门控钙离子通道的基因中存在罕见变异。这表示与SNPs和CNVs数据的途径分析报告的发现有实质性重叠。根据Genovese等的一项研究证实，潜在的突触基因似乎可以解释dURVs中超过70%的外显子组富集［103］。在突触分子病因学或相关的病因学研究中，对突触中的蛋白质复合物和结构进行更广泛的研究可能是至关重要的。(https://www.daowen.com)