6.1.6　个性化治疗

基因遗传易感性研究发现能为精神分裂症的个性化治疗提供多少有效信息，目前尚不清楚，但人们开始了解所涉及的分子病因学的一小部分。现在推测这种疾病是否可以捕获一种或多种疾病过程还为时过早。然而，在我们掌握的信息的支持下，我们开始考虑有关疾病发作、严重程度和可能的治疗反应的重要问题。该领域的药物遗传学研究有着重要的历史，起先致力于研究控制遗传变异的药物反应，其次研究药物会带来副作用的遗传风险，最后旨在提高治疗效果。Malhotra等人对近700名患者的DRD2基因启动子区变异位点（－141C Ins／Del SNP）与抗精神病药物反应之间的关联进行了荟萃分析，发现删除携带者和插入Ins携带者之间的响应率存在显著差异，Ins基因型（pooled odds ratio＝0.65，95%CI＝0.43～0.97，P＝0.03），表明携带一个或两个缺失等位基因的患者倾向于比具有Ins／Ins基因型的患者对抗精神病药物反应更不明显。换句话说，具有Ins／Ins基因型的患者对抗精神病药物反应的可能性比那些至少有一个Del等位基因的患者高54%［122］。

张等人已经回顾了两种在药物遗传学中有着重要地位的抗精神病药物的不良反应——抗精神病药物引起体重增加和氯氮平诱导的粒细胞缺乏（CIA）［123］。人类白细胞抗原（HLA）基因组区域的变异与氯氮平诱导的粒细胞缺乏（CIA）有关［124，125］。Athanasiou及其同事鉴定了HLA-DQB1的一种变体与CIA（OR＝16.9，P＜0.001）的关联，具有高特异性但低灵敏度［126］。低敏感性表明，存在导致CIA的其他遗传变异，并且需要进行大样本量的研究来识别其他遗传风险［123］。药物遗传学文献［123，127］已经叙述了进一步实质性研究的主题其他方向，但这些方向主要突出了基于疾病严重程度，但出现治疗反应或副作用的遗传结构可能是复杂的，需要借助相近的基因组学、统计学和病理生理学。

例如，PRS方法被用于综合考虑共同的遗传风险。最近的一项研究表明，PRS-SCZ可预测儿童在不同阶段所表现出不同类型的青春期前的发育障碍、较高的风险评分与较低的智商表现。较差的语言清晰度和流畅性相关，一般在7至9岁时有非常明显的“任性”行为或早在4岁时就存在社会困难和行为问题，但效果不显著［128］。此外，PRS-SCZ具有更强的能力来解释儿童期精神分裂症的遗传性，这是一种从13岁开始的精神病症状，比晚发精神分裂症要更为严重［129］。PRS-SCZ可能有助于诊断患有高风险的个体或检测从预防性策略中受益的个体，但需要在更大的样本数量中进一步开展工作以提供更好的预测效果。

第二个问题是我们是否可以使用PRS-SCZ来预测患者对药物或治疗的反应。已知大约30%的精神分裂症患者抵抗治疗［9，130］。仅针对治疗耐药患者，非典型抗精神病药物氯氮平与严重不良事件有关［131］。由于延迟治疗和缺乏初始治疗的功效会导致较差的预后，因此迫切需要新的方法来鉴定，再配以氯氮平治疗患者。PRS-SCZ用于探索遗传信息是否有助于早期识别该病患者群体，因为治疗抵抗患者的风险评分往往高于对标准药物有反应的患者［132］。需要对大量样本进行后续研究，以便先进行基因检测，再采用氯氮平的早期干预。(https://www.daowen.com)

基因组学研究揭示了与精神分裂症相关的广谱的等位基因，风险等位基因具有从弱效应的常见等位基因到稀有等位基因或具有相对大效应的CNVs。然而，仍然存在一个问题，即拷贝数、稀有和常见变异的整合是否能够更好地估计多基因风险并增加患者分层的能力。最近的一项研究已经对来自病例组和对照组之间的已知致病性CNVs的携带者与对照组之间的PRS-SCZ进行了比较。CNVs携带者显示出比对照组更高的PRS-SCZ，表明常见变体有利于CNVs。即使在CNVs携带者中，PRS-SCZ也能够在统计学上区分病例组和对照组。由于致病性CNVs的携带者易于患有其他发育障碍或认知缺陷病，因此PRS-SCZ计算可用于检测增加精神分裂症风险的CNVs携带者［133］。

虽然我们讨论的案例说明了转基因医学的基因组研究的潜在应用，但PRS-SCZ的实际应用有几点需要注意［134］：首先，由于可以从GWAS检测到的易感SNPs的数量是有限的，因此要选择对评估具有关键影响的SNPs；其次，仅使用高于全基因组显著性的SNPs并不总是表现得最佳，这表明包含／排除SNPs的阈值必须以经验方式进行优化，如使用独立样本集或交叉验证。最后，鉴于精神分裂症的具有高度多基因结构，PRS-SCZ模型的精确度很大程度上取决于用于GWAS的样本量；需要巨大的样本量才能显著提高PRS-SCZ的准确性。