6.2.1 单胺类假说
抑郁症的单胺类假说是由Joseph Schildkraut在20世纪60年代提出的，也是第一个关于抑郁症发生的理论。该理论是建立在成功使用异丙嗪（单胺氧化酶抑制剂）［145－147］和米帕明［148，149］（单胺类神经介质再摄取抑制剂）治疗抑郁症的基础上的。正如该理论所提出的，单胺类神经递质（血清素、去甲肾上腺素、多巴胺）在中枢神经系统（CNS）的一定结构中的不足可能导致抑郁症的发生。详细分析这些制剂及后来设计的三环类抗抑郁药和单胺类神经介质的再摄取抑制剂的作用机制，证实了神经介质在抑郁症中的不平衡和不足的重要作用［150－153］。根据单胺理论，单胺神经介质的合成、囊泡转运和受体在抑郁症的发展中起着重要作用。因此，遗传研究的重点是首先鉴定和分析与血清素、去甲肾上腺素和多巴胺神经传递相关的基因的多态性。
有多项研究已经分析SLC6A4（以前称为SERT）基因，其编码5-羟色胺转运蛋白负责将5-羟色胺（5-HTT）从突触间隙再摄取到突触前神经元，从而起到维持突触前位置的5-羟色胺水平的作用。此外，在精神病学中神经血清素再摄取的抑制剂广泛用于治疗抑郁症、焦虑症和其他病症。
5-羟色胺转运蛋白由位于染色体17q11.1～17q12上的溶质载体家族成员6和基因4（SLC6A4）编码［154］。在SLC6A4的启动子区域，5HTTLPR（5-羟色胺转运蛋白相关多态性区域）多态性显示与44 bp片段的可用性（长L等位基因）或缺失（短S等位基因）相关［155］。L等位基因携带16个富含GC的重复元件，长度为20～23 bp，而S等位基因携带14个相似的重复单元，这些重复单元是由L等位基因第6至第8重复元件的区域缺失引起的［156］。体外研究表明，S等位基因与较低的SLC6A4基因mRNA表达水平和较低的血清素转运蛋白表达相关。因此，与L等位基因相比，携带S等位基因的个体血清素再摄取的能力较低［156，157］。后来报道了许多其他罕见的5-HTTLPR多态性变异位点，其含有15个、19个和大于20个重复序列［158］。
2006年，Hu等［147］揭示了5-HTTLPR多态性区域附近的单核苷酸多态位点（SNP）rs25531（A→G），该多态性显示与5-HTTLPR存在连锁不平衡，并且G变体仅在L等位基因携带者中发现。A→G取代引起LG等位基因的出现，即5-HTTLPRS等位基因的功能类似物［147，159］。这是因为A→G取代产生强烈的AP2-DNA结合位点（TFBS），其反过来抑制LG等位基因携带者中SLC6A4的转录［146，147］。看来作为L等位基因携带者的先前研究中包括的多达15%的个体应该在功能上被分类为S等位基因携带者。此错误可能会使结果失真并产生假阳性或假阴性证据。此外，情况似乎更复杂，并且清楚地表明在解释候选基因内的个体多态标记的关联分析结果时可能存在问题。
2008年，另一个SNP，rs25532（C→T）也定位于5-HTTLPR附近，在SLC6A4的启动子区域中被鉴定。该SNP改变了5-HTTLPR／rs2553多态性组合的活性。例如，LAC等位基因（5-HTTLPR多态性的L等位基因与rs25531和rs25532多态性的A和C等位基因的组合）是确保高水平SLC6A4表达的变异［160］。进一步的研究揭示了其他功能显著性变化的SNP，如位于5-HTT的跨膜区域的外显子2中的G56A和外显子9中的1425V突变，对于形成这种疏水二级结构域是非常重要的。(https://www.daowen.com)
在SLC6A4的内含子2中发现了包含三个等位基因Stin 2.9，Stin 2.10，Stin 2.12的多态性区域。在胚胎脑和人类JAR细胞中测定，该可变数目串联重复多态性增加了与16／17 bp元件的重复拷贝数成比例的表达（12＞10＞9）［161］。Stin 2等位基因仅对转录因子YB-1和CTCF有反应，而转录因子YB-1和CTCF又可以通过氯化锂调节，因此氯化锂可用于治疗双相情感障碍［161，162］。
SLC6A4的结构可能要复杂得多。有研究报道该基因的表达受miR-16的调节，结合位点位于基因3′-非翻译区［163］。因此，位于miRNA结合位点内或附近的多态性可能会对SLC6A4的表达产生强烈影响，因此对5-HTT功能也会产生强烈的影响。
上述SLC6A4组成结构复杂性的原因可能来自分析该基因的多态性变异与抑郁症发病的关联所获得的结果不一致。这些研究的Meta分析无法得出关于这种多态性在抑郁症发展中的作用的最终结论。Lopez-Leon等人做的荟萃分析［164］揭示了S等位基因携带者患抑郁症的风险高，而在其他等位基因的携带者中没有发现类似的关联结果［165－167］。对先前23项的研究进行一次最新荟萃分析，揭示了S等位基因携带者患抑郁症的风险较高，其患抑郁症的风险提高了1.14倍（CI：1.05～1.24）。然而，存在于这篇荟萃分析中的较高水平的异质性也被提及。在所有分析的模型中，关联P值未达到0.05，这可能是由于纳入不同量样本的荟萃分析，包括少于50人的样本［168］。在抑郁症发生的单胺理论假说的背景下，大量候选基因被分析，特别是多巴胺（DRD3，DRD4）和血清素（HTR1A，HTR2A，HTR1B，HTR2C）的受体基因、去甲肾上腺素（SLC6A2）和多巴胺（SLC6A3）的基因、人单胺氧化酶A（MAOA）的基因、酪氨酸羟化酶（TH）的基因、色氨酸羟化酶1（TPH1）的基因、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因和Piccolo presynaptic cytomatrix蛋白（PCLO）的基因，这些基因被鉴定出会引起与点突变或串联重复多态性相关的多态性变异，且这些多态性分析来自不同种族抑郁症患者的样本。至于SLC6A4基因，不同的研究方法产生了不同的结果，似乎有理由不分析个体研究的结果，而只考虑已经证明基因的有限变异与抑郁症发生之间存在关联的荟萃分析结果。