7.3.5　全甲基化组的关联研究

使用不同平台的全甲基化组的关联研究（MWAS）显示出了重度抑郁中DNA甲基化的差异显著模式，见表7-4。一项比较重度抑郁者和健康者死后额叶皮层组织的研究确定了224个差异甲基化区域（DMR）。这些区域高度富集了参与神经元生长和发育的基因。然而，用于该研究的测量甲基化水平的技术尚未达到单一CpG分辨率的要求［256］。另一项关于抑郁症自杀性和猝死对照的前额叶皮质的MWAS显示，115处DMR主要与星形胶质细胞功能有关［257］。MWAS的研究结果显示，与非抑郁对照相比，有终生病史的抑郁症个体的血液样本提供了与抑郁症有关的炎症途径参与的证据［258］。对无药物治疗的重度抑郁患者的外周白细胞进行的全基因组DNA甲基化分析，鉴定出363个低甲基化的CpG位点［259］。在该研究中，存在于DGKH，GSK3B，SGK1基因中的三个CpG位点被先后证实与重度抑郁相关，并且显示GSK3B启动子DNA甲基化与表达之间的显著负相关。一项纳入环境风险因素的全甲基化组研究证实了唾液中的三种基因（ID3，GRIN1，TPPP）的DNA甲基化变化与儿童虐待史之间的关联，其中甲基化程度预示了抑郁症状。已知这些基因参与了应激相关的神经内分泌和神经可塑性途径［260］。最近对重度抑郁自杀病例的皮质脑区（BA11和BA25）进行全基因组分析，发现与对照组相比，PSOR1C3非编码基因上游的DMR在重度抑郁患者的皮质脑区始终是低甲基化状态［261］。

表型不一致的单卵（MZ）双胞胎为区分遗传和非遗传疾病原因提供了有价值的依据。利用MZ双胞胎设计可以排除DNA序列变异成为表观遗传学研究的混杂来源。虽然MZ双胞胎中的基因组含量几乎相同，但表型的不一致可归因于非共享的环境和随机因素。有人提出，MZ对中特定位点的不同DNA甲基化水平，即为差异甲基化位置（DMPs），可能与引起疾病的环境有关，而甲基化水平的变化则用可变甲基化探针（VMPs）来测量，但可能会出现随机性。越来越多的证据表明，MZ对之间的表观遗传变异在重度抑郁的病因学中起作用。然而，使用口腔细胞和血细胞研究不同程度的重度抑郁的MZ对，在校正多次检测后未发现任何甲基组织范围的显著位点，这很可能是缺乏统计学效力的结果。有趣的是，发现了一些差异甲基化的基因与重度抑郁的发病机制有关，见表7-4［262，263］。使用8.1 K CpG岛微阵列进行的50 MZ（所有女性患病不一致）重度抑郁对的荟萃分析，鉴定了17个具有全基因组显著性的DMR，其中一些基因以前与重度抑郁相关，见表7-4［264］。(https://www.daowen.com)

表7-4　MWAS和双胞胎研究概括