第四节 肝硬化
肝硬化(liver cirrhosis)是由多种原因引起的常见的慢性肝脏疾病。主要病变为肝细胞弥漫性变性坏死，继而出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，这三种改变反复交错进行而导致肝脏变形、变硬，肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建而形成肝硬化。肝硬化病程较长，早期可无明显症状，后期则出现不同程度的门脉高压和肝功能障碍，对人体危害较大。
由于引起肝硬化的病因及发病机制较为复杂，至今尚无统一的分类方法。按照病因不同，可分为肝炎后性肝硬化、酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化、寄生虫性肝硬化、淤血性肝硬化等。按形态不同可分为大结节型肝硬化、小结节型肝硬化、大小结节混合型肝硬化及不全分割型肝硬化，是国际依据形态的分类法。我国常采用的是结合病因、病变特点以及临床表现的综合分类方法，分为门脉性、坏死后性、胆汁性、淤血性、寄生虫性肝硬化等，其中门脉性肝硬化最为常见，其次为坏死后性肝硬化。门脉性肝硬化相当于国际分类中的小结节型。坏死后性相当于大结节型及大小结节混合型。本节主要介绍这两种常见类型的肝硬化。
一、门脉性肝硬化
(一) 病因及发病机制
肝硬化的病因较多，演变机制也不相同，很多不同的因素均可引起肝细胞的损伤进而导致肝硬化。在我国，肝硬化最为常见的病因是病毒性肝炎，西方国家的主要病因是酒精性肝炎。
1. 病毒性肝炎
慢性病毒性肝炎是我国肝硬化最常见的原因，尤其是乙型和丙型病毒性肝炎，肝硬化病人的肝细胞HBsAg常为阳性，其阳性率高达76.7%。其次是亚急性重症肝炎。
2. 慢性酒精中毒
长期酗酒是引起肝硬化的另一个重要因素。在欧美国家因酒精性肝病引起的肝硬化可占总数的60%~70%。由于酒精在体内代谢过程中产生的乙醛对肝细胞有直接损害作用，故可导致脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。
3. 营养不良
动物实验研究发现，饲喂不含胆碱或蛋氨酸等营养物质的食物，可复制出经脂肪肝发展成肝硬化的模型。
4. 有毒性的物质的损伤作用
许多毒性物质和一些药物，如四氯化碳、二甲基氨基偶氮苯、二乙基亚硝胺、磷、砷等长期作用对肝脏有破坏作用，可引起肝硬化。
上述各种病因或因素长期作用均以不同机制造成肝细胞弥漫性变性、坏死及炎症反应，反复发作，在坏死基础上发生纤维组织增生。再生的肝细胞不能沿着原有的网状支架排列，而形成不规则的再生肝细胞结节。增生的纤维有两种来源：一是肝细胞坏死后，原有的网状支架塌陷、聚集、胶原化，称为无细胞硬化，或由储脂细胞转变为肌成纤维细胞样细胞产生胶原纤维。二是来源于成纤维细胞，汇管区的成纤维细胞增生并分泌胶原纤维。增生的纤维组织一方面逐渐穿插分割肝小叶，另一方面与肝小叶内的胶原纤维连接成纤维间隔包绕再生的肝细胞团，形成假小叶。肝细胞的坏死和再生反复进行，最终形成肝广泛的纤维化和弥漫全肝的假小叶，导致肝小叶结构和血液循环途径被改建，肝脏变硬、变形而导致肝硬化。
(二) 病理变化
1. 肉眼观察
在肝硬化早期，肝体积和重量正常或稍增大，质地正常或稍变硬。晚期肝体积明显缩小，重量减轻，可降至1 000 g以下，硬度增加，表面呈颗粒状或小结节状，结节大小较为一致，直径多在0.1~0.5 cm之间，一般不超过1 cm。切面见弥漫分布于全肝的无数圆形或类圆形岛屿状小结节，大小与表面结节一致，呈黄褐色(脂肪变)或黄绿色(淤胆)。结节周围由灰白色的纤维组织条索包绕，纤维间隔较窄，厚薄比较均匀(图17-4-1)。
图17-4-1 门脉性型肝硬化
注：肝体积缩小，质地变硬，表面呈颗粒状。切面见弥漫分布的类圆形岛屿状小结节，结节周围纤维间隔较窄，厚薄比较均匀。
2. 镜下观察
正常肝小叶结构被破坏，被假小叶所取代。假小叶是指由广泛增生的纤维组织分割原有的肝小叶并包绕结节状再生的肝细胞团(图17-4-2)，形状为圆形或类圆形。假小叶内的肝细胞排列紊乱，可有变性、坏死及再生的肝细胞，再生的肝细胞体积较大，核大、染色较深，或有双核。假小叶中央静脉缺如、偏位或两个以上。增生的纤维结缔组织常压迫、破坏细小胆管引起淤胆，并见到小胆管增生。包绕在肝小叶周围的纤维间隔一般较薄，宽窄比较均匀一致，其中有少量淋巴细胞及单核细胞等浸润。
图17-4-2 门脉性肝硬化（镜下观）
注：纤维组织分割原来的肝小叶并包绕圆形、类圆形肝细胞团形成假小叶，假小叶内肝细胞排列紊乱，中央静脉偏位或缺如。
(三) 临床病理联系
1. 门脉高压症
由于肝内假小叶形成，导致肝内血管系统被重新改建引起门脉压力增高，其发生机制主要如下。① 窦性阻塞：由于肝内广泛的结缔组织增生，肝血窦闭塞或窦周纤维化，使门静脉循环受阻；②窦后性阻塞：假小叶及纤维结缔组织压迫小叶下静脉，使肝窦内血液流出受阻，继而阻碍门静脉血液流入肝血窦；③窦前性阻塞：肝动脉小分支与门静脉小分支在汇入肝窦前形成异常吻合，使压力高的动脉血流入门静脉，门静脉压力增高；④肝内各种血管的破坏、减少。
门静脉高压后使门静脉所属胃、肠、脾等器官的静脉血回流受阻，临床上可出现一系列的症状和体征，主要有以下临床表现。
图17-4-3 腹腔积液病人
(1)慢性淤血性脾大：由于脾静脉回流受阻，脾因慢性淤血及结缔组织增生而肿大。脾脏重量一般增加到400~500 g(正常140~180 g)，少数可达1000 g，肝硬化病人中有70%~85%出现脾大。脾大可伴有功能亢进，血细胞破坏增多，病人表现有贫血及出血倾向。
(2) 胃肠道淤血、水肿： 门静脉压力增高，胃肠静脉回流受阻使胃肠壁发生淤血、水肿，导致病人食欲缺乏、腹胀、消化不良等。
(3) 腹腔积液： 多发生于肝硬化晚期，为淡黄色、透明的漏出液(图17-4-3)。
腹腔积液形成的原因主要如下。① 门静脉压升高使肠及肠系膜等处血管淤血水肿，毛细血管内流体静压升高，血管壁通透性增加，致水、电解质及血浆蛋白等液体漏入腹腔。② 肝细胞受损后，合成清蛋白功能降低，导致低蛋白血症，使血浆胶体渗透压下降。③ 假小叶压迫小叶下静脉或小叶中央静脉纤维化，导致肝窦内压升高、淋巴液生成增多。部分从肝被膜及肝门淋巴管漏出。④ 肝功能障碍，肝灭活醛固酮和抗利尿激素的能力减弱，造成水、钠潴留，促使腹腔积液形成。
(4) 侧支循环形成：门静脉压升高，使部分门静脉血不经肝脏而经门体静脉吻合支直接通过上、下腔静脉回到右心。主要侧支循环和合并症如下。① 食管下段静脉丛曲张：门静脉血经胃冠状静脉、食管静脉丛、奇静脉入上腔静脉，导致胃底与食管静脉丛曲张(图17-4-4)。如果腹压升高或受粗糙物体磨损时，食管下段静脉丛曲张发生破裂可引起大呕血，是肝硬化病人常见的死因之一。② 直肠静脉丛曲张：门静脉血经肠系膜下静脉、直肠静脉丛、髂内静脉进入下腔静脉，引起直肠静脉丛曲张，形成痔核，破裂后导致便血(图17-4-4)。③ 胸、腹壁静脉曲张：门静脉血经脐静脉、脐周静脉网，向上经胸、腹壁静脉进入上腔静脉，向下经腹壁静脉下静脉进入下腔静脉，引起脐周浅静脉高度扩张，出现“海蛇头”现象(图17-4-4)。
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图17-4-4 肝硬化时侧支循环模式图
2. 肝功能不全
由于肝细胞长期反复受破坏，再生的肝细胞不能完全代偿而引起肝功能障碍。主要表现如下。
(1) 对激素的灭活作用减弱：由于肝对雌激素灭活作用减弱，导致体内雌激素水平升高，病人面、颈、胸、前臂及手背等处体表的小动脉末梢扩张形成蜘蛛状血管痣；病人手掌大、小鱼际处常发红，加压后褪色称为肝掌。此外，男性病人可出现乳腺发育、睾丸萎缩。女性病人可出现月经不调、不孕等。
(2) 出血倾向：由于肝合成凝血酶原、纤维蛋白原等凝血物质减少，以及脾功能亢进使血小板破坏，病人可有鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜淤点、淤斑等出血倾向。
(3) 黄疸：主要因肝细胞受损和胆汁淤积所致，半数以上病人可出现轻度黄疸，表现为皮肤、黏膜、巩膜的黄染现象。
(4) 血浆蛋白变化： 由于蛋白质合成障碍，病人血浆白蛋白含量减少，出现白蛋白和球蛋白比值下降甚至倒置。
(5) 肝性脑病(肝昏迷)：肝功能不全的严重后果，出现在肝硬化的晚期，也是肝硬化病人死因之一。
(四) 结局
肝硬化是一种肝的慢性进行性疾病，在早期如能及时消除病因，病变可相对稳定甚至减轻，肝功能可有所改善，虽然肝组织结构难以恢复到正常，但由于肝有巨大的代偿能力，合适的治疗仍可使病变处于相对稳定或停止发展的状态。晚期肝硬化则预后不良，可引起一系列合并症，造成死亡的主要原因有食管静脉曲张破裂大出血、肝性脑病、合并严重感染、肝癌等。
二、坏死后性肝硬化
坏死后性肝硬化(postnecrotic cirrhosis)是在肝实质发生大片坏死的基础上形成的相当于大结节型肝硬化和大小结节混合型肝硬化。
(一) 病因
坏死后性肝硬化多由亚急性重型肝炎迁延而来，少数慢性肝炎反复发作并且坏死严重，继而肝细胞结节状再生和纤维组织增生，发展为坏死后性肝硬化；某些药物或化学物质也可引起肝细胞严重而广泛性坏死，形成坏死后性肝硬化。
(二) 病理变化
本型肝硬化病变特点：肝脏体积缩小，以左叶为重，与门脉性肝硬化的不同之处是肝脏变形明显，结节大小悬殊，直径在0.5~1 cm之间，最大结节直径可达5~6 cm。切面见结节周围的纤维间隔明显增宽，并且宽窄不一(图17-4-5)。镜下，由于肝细胞坏死灶大小不等，分布不规则，以致形成的假小叶大小不等、形状极不一致，可呈圆形及类圆形，或呈半月形及地图状。小叶间的纤维间隔较宽阔且厚薄不均，其中有较多炎性细胞浸润，小胆管增生均较门脉性肝硬化明显(图17-4-6)。
图17-4-5 坏死后性肝硬化
注：肝脏缩小，质地变硬，切面见大小不等的结节，结节间隔较宽。
图17-4-6 坏死后性肝硬化
注：假小叶大小悬殊，纤维间隔较宽，胆管增生，炎细胞浸润明显。
(三) 结局
坏死后性肝硬化一般病程较短，发展快，由于肝细胞坏死较严重，故肝功能障碍较门脉性肝硬化重，而且出现较早，而门脉高压症状较轻且出较晚。此外，其癌变率较高，预后较差。
三、胆汁性肝硬化
胆汁性肝硬化(biliary cirrhosis)是因胆道阻塞，胆汁淤积而引起的肝硬化，较少见，可分为继发性与原发性两类。继发性胆汁性肝硬化常见的原因为长期肝外胆道的阻塞和压迫。肝外胆道阻塞见于结石、肿瘤、损伤性狭窄等。病变特点为胆汁淤积，肝细胞坏死，结缔组织增生引肝硬化。原发性胆汁性肝硬化在我国更为少见，病因不明，可能与自身免疫反应有关。其病变特点为肝内较小的胆管进行性破坏性炎症刺激纤维组织增生，最终导致肝硬化。
四、肝硬化的治疗及护理原则
(一) 肝硬化的治疗
本病目前尚无特效药，关键在于早期诊断。一般治疗包括病人应劳逸结合、注意休息、调理饮食；药物治疗一般可采用中西医相关药物、维生素类及消化酶等。特殊治疗是针对腹腔积液及并发症治疗。而外科治疗主要是针对门脉高压的处理。
(二) 肝硬化的护理原则
1. 休息
肝硬化病人一般不强调卧床休息，但应适当减少活动。活动性及失代偿性肝硬化病人应以卧床休息为主。
2. 饮食护理
病人宜用高热量、高蛋白、高维生素、脂肪适量、无刺激性的食物，血氨偏高者限制蛋白质摄入，腹腔积液病人应限制盐的摄入。轻度腹腔积液取平卧位，大量腹腔积液取半卧位。
案例引导
病人，男，61岁，突然呕血1 h入院。既往有乙肝病史多年。入院体检：慢性病容，颈侧见蜘蛛痣2处，有肝掌、腹膨隆，脾肋下3 cm，腹部移动性浊音阳性。实验室检查：白蛋白27.6 g/L，球蛋白20.5 g/L，A/G 1.3(正常值为1.5~2.5∶1)，谷丙转氨酶120 U/L(正常值为5~40 U/L)。胃镜：食管中下段静脉中至重度曲张。B超：提示肝硬化，门静脉高压，脾大，中等量腹腔积液。腹腔积液病理：未见癌细胞。
问题：
1. 根据病史及检查结果，提出诊断及诊断依据。
2. 结合本例病人的情况说明脾大、食道静脉、转氨酶升高、腹腔积液、肝掌发生的机制。