肝性脑病的发病机制
肝性脑病的发病机制尚不完全清楚，目前的几种学说都有其根据，而且与其相适应的防治原则，临床证明均有效。因此，虽然每一学说都有一定的片面性，但在临床实践中都有重要的理论意义。一般情况下，肝性脑病时脑内并无明显的特异性结构变化，一般认为，主要是由于脑组织的功能和代谢障碍所引起。现将肝性脑病发病机制的几种学说简述如下。
一、氨中毒学说
临床上约80%的肝性脑病病人的血液及脑脊液中氨水平升高，而且采用各种降血氨的治疗措施有效。19世纪末人们发现给门体分流术后的狗喂饲肉食，可诱发肝性脑病。肝硬化病人如高蛋白饮食或摄入较多含氮物质，易诱发肝性脑病，当限制蛋白饮食后，病情即见好转。这些均是氨中毒学说的根据。
正常人血氨的生成和清除之间维持着动态平衡，一般不超过59 μmol/L(100 μg/dL)。当血氨的生成增多而清除不足时，可使血氨增高。增多的血氨通过血脑屏障进入脑内，使脑组织代谢和功能障碍，导致肝性脑病。
1. 血氨增高的原因
(1) 尿素合成减少，氨清除不足。 肝性脑病时血氨增高的主要原因是由于肝脏鸟氨酸循环障碍。正常情况下，体内产生的氨一般均在肝脏经鸟氨酸循环，合成无毒的尿素，进而通过肾排出体外。肝脏生成1.0 mol 的尿素能清除 2.0 mol 的氨，同时消耗 3.0 mol 的 ATP。此外，氨基甲酰磷酸合成酶、鸟氨酸氨基甲酰转移酶等参与尿素的合成。
肝功能严重障碍时，一方面由于代谢障碍，供给鸟氨酸循环的ATP不足，另一方面，参与鸟氨酸循环的酶系统严重受损可导致氨合成尿素明显减少，以致血氨增高。此外，肝硬化晚期，门脉高压及门体侧支循环形成的病人，来自肠道的氨绕过肝直接进入体循环也可使血氨升高。
(2) 氨产生增多。 血氨主要来源于肠道产氨，氨的生成取决于细菌酶的作用，氨的吸收则取决于肠道内的pH值。其次，肾脏和肌肉也能少量产氨。
正常情况下，人体每天肠道产氨约4g，经门静脉入肝后，经鸟氨酸循环转变为尿素而被解毒。具体地说，蛋白质的分解产物氨基酸，在肠道内经肠道细菌分泌的氨基酸氧化酶分解产生氨；血液中的尿素约25%经胃肠黏膜血管弥散到肠腔内，经细菌尿素酶的作用而形成氨，后者再经门静脉重新吸收。肠内氨的吸收取决于肠内容物的pH值。pH值大于6时，生成的NH3大量吸收，血氨升高； pH值小于6时，以NH+4形式随粪便排出体外，血氨降低。肝功能障碍时引起血氨增高，原因如下。①肠道内含氮成分增多：肝硬化时，由于门静脉回流受阻，门脉高压所致消化道淤血、水肿，致使肠道细菌生长活跃，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增多，使氨生成增多。加上消化液分泌减少，食物的消化、吸收及排空发生障碍，特别是在高蛋白饮食或上消化道出血后，肠内积存的蛋白质等含氮成分增多。②尿素的肠肝循环增加：慢性肝病晚期伴有肾功能不全时，引起氮质血症，血液中的尿素等非蛋白氮含量增高，因而弥散到肠腔的尿素大大增加。③肾脏产氨增加：正常时，肾脏也可产生少量氨。临床上肝硬化腹腔积液病人发生呼吸性碱中毒时，或以排钾利尿剂利尿时，可使肾小管上皮细胞排钾增加，氢离子排出减少，尿液酸度降低，因而氨弥散入血增加。④肌肉产氨增加：肝性脑病出现躁动不安、震颤等肌肉活动增强的症状，导致肌肉中的腺苷酸分解代谢增强，使肌肉产氨增多。
2. 氨对中枢神经系统的毒性作用
当血液pH值在正常范围(pH值7.35~7.45)时，氨在血中主要(99%)以NH+的形式存在，NH+不易通过血脑屏障。当血液 pH 值增高时，NH3增多，NH3为脂溶性，容易透过血脑屏障进入脑内，引起脑功能障碍。此外，进入脑内的氨量也与血脑屏障的通透性有关。例如，血氨虽不高，但如血脑屏障通透性增高，则进入脑内的氨也可增多。
血氨对中枢神经系统的影响主要有如下几点。
(1) 干扰脑细胞能量代谢。 一般认为，进入脑内的氨与α酮戊二酸结合生成谷氨酸，α酮戊二酸是三羧酸循环的重要中间产物，一方面影响了细胞内糖的有氧代谢，另一方面导致ATP 生成减少，使脑细胞产能减少。同时，大量的氨又与谷氨酸结合，生成谷氨酰胺，这一过程又消耗了大量ATP。即进入脑内的氨使ATP的产生减少而消耗增多，干扰了脑细胞的能量代谢，导致脑细胞完成各种功能所需的能量严重不足，从而不能维持中枢神经系统的兴奋活动，进而发生昏迷。
(2) 由于进入脑内的氨增高，影响脑内神经递质的平衡。脑内存在兴奋性与抑制性两种神经递质，保持平衡。进入脑内的氨，与谷氨酸结合生成谷氨酰胺增多，谷氨酸被消耗，使中枢兴奋性递质谷氨酸减少，而中枢抑制性递质谷氨酰胺增多；此外，氨能抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰辅酶A生成减少，结果导致兴奋性神经递质乙酰胆碱合成减少。值得一提的是，肝性脑病初期，谷氨酸的减少，使谷氨酸脱羧酶催化生成的抑制性递质γ-氨基丁酸( GABA )减少，病人出现躁动、精神错乱等兴奋性症状。晚期，由于高浓度氨可抑制γ氨基丁酸转氨酶的活性，导致γ-氨基丁酸代谢转化为琥珀酸的过程发生障碍，使脑内γ-氨基丁酸含量增加，病人则出现神经抑制症状。
(3) 氨对神经细胞膜有直接的抑制作用。有报道，氨与钾离子竞争通过细胞膜上的钠泵进入细胞内，造成细胞内的钾离子减少，细胞缺钾。氨也可干扰神经细胞膜Na+-K+-ATP 酶活性，这些作用均可影响 Na+ 、K+在神经细胞膜内、外的正常分布，从而干扰神经兴奋及传导活动，导致昏迷。
二、假性神经递质学说
正常时，脑干网状结构中的神经递质种类较多，其中主要的有去甲肾上腺素和多巴胺等。去甲肾上腺素和多巴胺等神经递质，在维持脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能中具有重要作用。该学说认为，当这些真性神经递质被假性神经递质所取代时，大脑皮质将从兴奋转入抑制状态，产生昏睡等情况。
1. 假性神经递质的生成
正常情况下，食物中的蛋白质，经消化后在肠道内分解为多种氨基酸。其中，芳香族氨基酸中的苯丙氨酸与酪氨酸一部分被直接吸收入血，在肝脏代谢脱氨或通过血脑屏障被脑细胞摄取生成多巴胺和去甲肾上腺素；另一部分未被吸收的，在肠道内经细菌脱羧酶的作用，分别生成苯乙胺和酪胺。这些胺类，大部分在肝脏经单胺氧化酶的作用氧化解毒，也有极少量经血进入中枢神经系统。(https://www.daowen.com)
当肝功能严重障碍或门体分流形成时，肝脏的解毒功能低下，或经侧支循环绕过肝脏直接进入人体循环，大量的苯乙胺和酪胺透过血脑屏障进入脑内，在β羟化酶的作用下分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。这两种物质在化学结构上与去甲肾上腺素和多巴胺十分相似，可被脑干网状结构中的肾上腺素能神经元摄取、储存和释放，但其对突触后膜的生理效应很低，仅相当于去甲肾上腺素的1/10 左右。不能完成真性神经递质功能的苯乙醇胺和羟苯乙醇胺称为假性神经递质。
2. 假性神经递质的作用机制
当苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在神经突触堆积至一定程度时，则排挤或取代正常神经递质，致使神经传导发生障碍，兴奋冲动不能传至大脑皮层，大脑因此产生抑制而出现意识障碍、昏迷。
假性神经递质学说的根据之一是临床应用左旋多巴可以明显改善肝性脑病的病情。去甲肾上腺素和多巴胺不能通过血脑屏障，而其前体左旋多巴却可进入脑内，在脑内转变成去甲肾上腺素和多巴胺，与假性神经递质竞争，使神经传导功能恢复，促进病人的苏醒。
三、血浆氨基酸失衡学说
肝性脑病病人，常可见血浆氨基酸失平衡，即芳香族氨基酸(AAA)增多，而支链氨基酸(BCAA)减少。正常人血浆 BCAA/AAA 的比值接近 3~3.5 ，而肝性脑病病人明显降低，为 0.6~1.2 。
1. 血浆氨基酸不平衡的原因
芳香族氨基酸主要在肝脏降解，肝脏功能严重障碍时肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的功能降低，使两者浓度均增高，但以胰高血糖素的增多更为显著，使组织中的蛋白质分解代谢增强，致使大量芳香族氨基酸由肝和肌肉释放入血。
支链氨基酸的代谢主要在骨骼肌中进行，胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用支链氨基酸。肝功能严重障碍时，血中胰岛素水平增高，支链氨基酸进入肌肉组织增多，因而使其血中含量减少。
2. 芳香族氨基酸与肝性昏迷
在生理情况下，芳香族氨基酸与支链氨基酸同属电中性氨基酸，借同一载体转运系通过血脑屏障被脑细胞摄取。当血浆 AAA 显著增高或 BCAA 降低时，使得 AAA 大量入脑，其中主要以苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸进入脑内增多。脑中苯丙氨酸增多时可抑制酪氨酸羟化酶的活性，使酪氨酸不能按正常途径羟化成多巴，转而在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下生成酪胺，酪胺进一步经β-羟化酶作用生成羟苯乙醇胺，而苯丙氨酸也可在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下生成苯乙胺，经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺，因而，苯丙氨酸和酪氨酸大量进入脑内的结果是使脑内假性神经递质羟苯乙醇胺和苯乙醇胺增多，而正常神经递质的合成减少，最终导致肝性脑病的发生。氨基酸失平衡学说实际上是假性神经递质学说的补充和发展。
四、 GABA 学说
γ-氨基丁酸( GABA )是哺乳动物中枢神经系统最主要的抑制性神经递质。血中 GABA 主要来源于肠道，在肝脏进行进一步代谢。由于血脑屏障酶转运系统能使 GABA 变为丁酸而失活，故血中的 GABA 不能或只能极缓慢地通过血脑屏障。
肝功能障碍时，对来自肠道细菌产生的 GABA 摄取和灭活降低，使血液中 GABA 浓度升高；另一方面，由于血脑屏障的通透性改变，致使血液中的 GABA 可以大量进入脑内，抑制中枢神经系统功能，引发肝性脑病，血中 GABA 浓度与肝性脑病的昏迷程度相平行。
五、神经毒物协同学说
各种蛋白质、脂肪的代谢产物如硫醇、脂肪酸、酚等，在肝性脑病的发病中可能也有一定作用。含硫的蛋氨酸经肠道细菌作用后，可产生毒性较强的一些含硫化合物，肝功能严重障碍时不被肝脏解毒，产生毒性作用。如通过呼吸系统从呼吸道排出，气味难闻，临床上称为肝臭。该学说认为，尽管以上每种物质均有神经毒性，但在肝功能障碍时这些物质所达到的水平自身不足以引起肝性脑病，可能在血浆和脑组织中处于低水平时联合氨的协同作用，引起肝性脑病。