2.4.1 遗传因素
1. X染色体异常
自然发生的X染色体缺陷提供了POF与X染色体缺失和移位关系的证据。通过检查(45，X)死胎的卵巢，发现生殖细胞已经向生殖嵴迁移，原始卵母细胞开始加速闭锁。普遍认为X染色体长臂影响卵巢功能，而短臂影响身高，X染色体受损导致有丝分裂停止，即典型的Turner综合征，提示卵泡募集需要2个完整且正常的X染色体。
X染色体异常可以表现为原发或继发闭经，原发闭经患者的核型包括45，X(50%)、X-嵌合体(25%)和46，XX(25%)；继发闭经患者的核型按发生率由高至低依次是46，XX、X-嵌合体(45，X/46，XX等)、X短臂或长臂缺失、47，XXX、45，XX-嵌合体(45，X/46，XX；46，XX/47，XXX)为最常见的染色体异常的种类，在闭经中的发病率为40%～50%不等。
2. 基因突变
在基因工程和临床研究的基础上，现已发现决定卵巢功能的基因位点为Xq213～q27或Xq26.1～q27和Xq13.3～q21.1，这是维持正常卵巢功能必需的完整区域，这些区域里的缺失与POF有关。可能与POF有关的基因突变多达20余种，而学者们公认的是位于X染色体的FMR1基因和位于2p的FSII-R基因。
FMR1基因位于Xq27.3上，它的5′未翻译区域中多形性的CGG三核苷酸扩展引起脆性X综合征(fragile X syndrome)。脆性X综合征是一种较常见的智力低下的原因，1986年Fryns首先发现脆性X综合征家系中POF发生率增加，以后又被很多研究所证实，13%～25%的脆性X综合征患者发生POF。脆性X综合征前突变与POF有着明确的关系。
FSH受体(FSH receptor，FSHR)基因位于染色体2p上。Aittomiki于1995年在芬兰的一个原发闭经家庭中识别出了FSH-R基因突变。在编码FSH-R细胞部分区域的外显子7处发现一个点突变，突变受体的体外表达研究显示，转染细胞膜上FSHR的亲和力良好，但数目较少，它可能是人X染色体相关的性腺功能障碍的候选基因。但FSHR基因突变仅在遗传病高发的芬兰有报道(75名芬兰POF妇女中29%可以发现这种突变)，在英国、美国、巴西和法国人群中的研究均未发现该突变。
3. 性腺发育不全(https://www.daowen.com)
染色体正常、双侧条索状性腺为单纯性性腺发育不全。性腺发育不全是由于某些因素的影响，性腺在胚胎不同时期发生不同程度的发育不全或退化，均表现为原发闭经。XX单纯性性腺发育不全可能与基因突变有关。XY单纯性性腺发育不全，其性腺为发育不良的睾丸，不在POF讨论的范畴之内。染色体正常、性腺发育不全伴有神经感受性耳聋为Perrault综合征。
4. 酶的缺乏
(1) 半乳糖转移酶(GALT)缺乏(半乳糖血症)
一种罕见的常染色体隐性遗传病，病因为缺乏GALT。这些患者会因为半乳糖及其代谢产物的蓄积而出现肝细胞、眼、肾、神经和生殖系统的损害。据报道，47名半乳糖血症女性患者81%会出现POF。存在几种假说解释这种POF的机理：它可能直接影响生殖细胞移行到生殖嵴，造成性腺母细胞数目减少；半乳糖血症患者的卵巢存在高密度的始基卵泡，无卵子损害的组织学证据，组织学上不能与卵巢对抗性综合征相鉴别；还有观点认为半乳糖血症患者促性腺激素分子的糖链部分结构可能存在异常。
(2) 其他酶的缺乏
除GALT以外，还有一些特殊的酶缺乏可以中断雌激素的生物合成，导致青春发育延迟、原发闭经、促性腺激素水平升高，但卵巢的初始卵泡外观正常。17-α羟化酶缺陷多见卵巢性17-α羟化酶缺乏而不能合成雌激素、FSH反馈性升高、染色体核型正常。临床表现为原发闭经，外生殖器呈女性，有子宫发育，卵巢内有始基卵泡，但无第二性征发育。17-α羟化酶缺乏的先天性肾上腺增生症较罕见，这种患者常合并有高血压、低血钾，血清孕酮水平升高，17-α羟孕酮水平降低。17-20碳链酶、胆固醇碳链酶缺乏都不能产生任何生物活性的胆固醇，这些患者很少能存活至成年。