风湿性疾病常用药物及应用方法
第四章 风湿性疾病常用药物及应用方法
1.风湿性疾病常用药物包括哪些？
风湿性疾病是一组病因复杂，多因素相互作用导致机体免疫功能紊乱，表现为累及肌肉骨骼系统、关节、关节周围软组织，并以疼痛症状为主的慢性疾病。治疗本病的药物众多，根据其发病机制、阻滞的不同关键环节及能否有效缓解疾病进程、改善预后等，通常分为以下几类：①改善症状抗风湿药，以非甾体抗炎药(NSAIDs)为主；②慢作用抗风湿药，具体包括缓解病情抗风湿药(DMARDs)及细胞毒药物；③糖皮质激素；④生物制剂；⑤植物药及其他相关药物等。
2.什么是非甾体抗炎药？该类药物的作用机制是什么？
非甾体抗炎药(NSAIDs)是最常用的抗风湿药物，起效快，能缓解症状，但是不能阻止病情进展，其作用机制是抑制环氧合酶产生前列腺素，从而达到解热、镇痛、抗炎的目的。其小剂量具有止痛作用，大剂量才有抗炎作用，常与慢作用抗风湿药联用，但不应联合使用两种及以上的NSAIDs。
3.非甾体抗炎药如何分类？
NSAIDs根据化学结构可分为以下几类。
水杨酸类：乙酰水杨酸(阿司匹林)。
吡唑酮类：保泰松、安乃近。
芳基烷酸类：包括乙酸类和丙酸类。乙酸类包括如下两类。①苯乙酸类：双氯芬酸(英太青、奥湿克、戴芬、扶他林)。②吲哚乙酸类：吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇诺力)、阿西美辛(优妥)、苄达明、依托度酸(罗丁)。丙酸类有布洛芬、芬必得(布洛芬缓释胶囊)、酮洛芬、芬布芬、丙嗪(诺松)、洛索洛芬钠(乐松)、萘普生、托美丁。
甲酸类(灭酸类)：甲芬那酸、甲氯芬那酸。
昔康类：吡罗昔康(炎痛喜康)、美洛昔康(莫比可)。
乙酰苯胺类：非那西丁、对乙酰氨基酚(扑热息痛)。
非酸性类：尼美舒利(美舒宁、怡美力)、萘丁美酮(瑞力芬)。
昔布类：塞来昔布(西乐德)、依托考昔。
4.非甾体抗炎药在风湿性疾病中有哪些应用？
非甾体抗炎药(NSAIDs)通常作为缓解炎症症状的一线药物。在活动性类风湿关节炎患者中，NSAIDs可改善疼痛和僵硬，但是这些药物通常不能降低红细胞沉降率或C反应蛋白的水平。而且，通过放射学测量，没有数据提示NSAIDs可阻止疾病的发展。NSAIDs也被证实在风湿热、幼年型类风湿关节炎、强直性脊柱炎、痛风、骨关节炎和系统性红斑狼疮中有抗炎作用。在反应性关节炎、银屑病关节炎、急性或慢性滑囊炎和肌腱炎中，其抗炎作用虽未经过严格证实，但疗效已被广泛接受。
5.应用非甾体抗炎药时有什么注意事项？
(1) 剂量个体化。应明确即使按体重给药，也应对不同患者选择不同剂量。老年人宜用半衰期短的药物。
(2) 中小剂量NSAIDs有退热止痛作用，而大剂量才有抗炎作用。
(3) 通常选用一种NSAIDs，在足量使用2～3周后无效，则更换另一种，待有效后再逐渐减量。
(4) 不推荐同时使用两种NSAIDs，因为疗效不增加，而不良反应增加。
(5) 有2～3种胃肠道危险因素存在时，应加用预防消化性溃疡的药物。
(6) 具有一种肾危险因素时，选用合适的NSAIDs(如舒林酸)，有两种以上肾危险因素时，避免使用NSAIDs。
(7) 用NSAIDs时，注意与其他药物的相互作用，如β受体拮抗剂可降低NSAIDs药效；应用抗凝剂时，避免同时服用阿司匹林；与洋地黄合用时，应注意防止洋地黄中毒。
(8) 必须明确，NSAIDs虽常作为治疗类风湿关节炎的一线药物，能减轻临床症状和某些体征，是由于其抗炎作用，但不能根治炎症，对类风湿关节炎的免疫病理机制无决定性影响，从而不能防止组织损伤、关节的破坏和畸形。
6.非甾体抗炎药与环氧化酶的关系如何？
NSAIDs的作用机制是抑制环氧化酶(COX)活性，而COX是前列腺素(PG)生物合成的关键酶，抑制COX活性就能够阻断花生四烯酸转化成为PG，从而达到抗炎、镇痛和解热作用。COX分为COX-1、COX-2两种，前者主要分布于胃、肾和血管组织中，具有促进生理性前列腺素的合成、调节外周血管张力、维持肾血流量、保护胃黏膜及调节血小板聚集的作用，是维持机体生理需要的结构酶，NSAIDs对该酶的抑制也是此类药物引起一系列不良反应的根本原因。COX-2作为诱导酶，主要存在于炎症部位，正常组织中很少表达，仅在炎症过程中大量合成，对COX-2的抑制是NSAIDs最重要的药理作用，抑制的结果使NSAIDs具有抗炎、镇痛、解热作用。目前有选择性抑制COX2的药物，具有和传统的NSAIDs同样好的抗炎疗效，但却具有非常小的毒性作用，特别是胃肠道不良反应。
7.非甾体抗炎药的不良反应有哪些？
(1) 胃肠损害：发生率较高，主要表现为恶心、呕吐、上腹部疼痛、反流性食管炎、消化性溃疡、出血、穿孔和胰腺炎等。
(2) 肾损害：主要有肾炎、水肿和肾乳头坏死等。
(3) 肝损害：NSAIDs都可能引起不同程度的肝损害，阿司匹林极易致转氨酶(AST和ALT)升高，但很少发生严重的肝损害和黄疸，而吲哚美辛偶有严重肝损害发生。
(4) 其他不良反应：多数NSAIDs可抑制血小板聚集，导致出血时间延长。阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；保泰松、吲哚美辛及双氯芬酸有发生再生障碍性贫血的风险；美洛昔康、非那西丁可引起荨麻疹、瘙痒剥脱性皮炎等皮肤损害；多数NSAIDs可引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、舒林酸偶可致无菌性脑膜炎。
8.洛索洛芬钠属于哪一类非甾体抗炎药？该药有什么特点？
洛索洛芬钠属于丙酸类NSAIDs。其作用机制为洛索洛芬钠的活性代谢物抑制环氧化酶，从而抑制引起炎症、疼痛的炎症介质——PG的合成。洛索洛芬钠的安全性较高，对胃肠道的刺激性小，口服洛索洛芬钠后以对胃黏膜刺激作用较弱的原形药形式存在，其后由消化道吸收并迅速转化成有强抑制前列腺素生物合成作用的反式羟基活性代谢物而发挥作用。其次洛索洛芬钠很少增加血栓形成，心血管不良反应的发生率仅为3.03%，可见洛索洛芬钠的安全性是比较高的。洛索洛芬钠起效最快，服用洛索洛芬钠15min后起效，是现在所有NSAIDs中起效最快的，这主要是由于洛索洛芬钠及其活性代谢物的吸收和分布比较快。洛索洛芬钠的临床疗效好，其对骨关节炎的有效率达85.3%，对腰痛症的有效率达83.8%，洛索洛芬钠的总有效率达到81.3%，这主要是由于洛索洛芬钠的活性代谢物对靶器官和靶组织具有高度选择性。
9.非甾体抗炎药在妊娠及哺乳期的用药原则是什么？
对于妊娠的患者，妊娠早、中期服用NSAIDs的耐受性良好，但备孕期间应停用NSAIDs治疗，以免干扰受精卵的着床。妊娠30周后，应停用NSAIDs，以免导致胎儿动脉导管早闭。乳汁中NSAIDs的含量很低，哺乳期母亲服用NSAIDs可以进行哺乳，并在下一次服药前哺乳可减少婴儿对NSAIDs的暴露。
10.什么是慢作用抗风湿药？
慢作用抗风湿药是一组作用机制迥异的药物，通过抑制免疫反应的不同阶段中不同环节发挥抗风湿作用，包括缓解病情抗风湿药(DMARDs)及细胞毒药物，一般起效较慢，能缓解病情，但控制病情进展尚不理想，缓解疼痛作用差。
11.常用的慢作用抗风湿药有哪些？
常用的DMARDs有甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、氯喹、羟氯喹、来氟米特、青霉胺、金制剂，其中青霉胺和金制剂由于副作用较多，临床应用已日趋减少。细胞毒药物通过不同途径产生免疫作用，主要用于系统性红斑狼疮、血管炎等弥漫性结缔组织病的治疗。常用的有：环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素等，该类药物副作用较多且较严重，如骨髓抑制、性腺损害、胎儿畸形和肝肾毒性，但对于弥漫性结缔组织病的预后有很大帮助。
12.甲氨蝶呤的药理作用有哪些？如何应用？
甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是叶酸合成阻滞剂，它对二氢叶酸还原酶有较强的抑制作用，使体内二氢叶酸不能正常地转化为四氢叶酸，从而干扰了胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生成，阻断了DNA和RNA的合成。MTX是周期特异性免疫抑制剂，主要作用于S期。临床应用MTX是当前治疗RA起效较快、不良反应较轻的改变病情药之一，口服和静脉给药每周7.5～20mg，6～8周可使RA病情明显减轻，并可长期使用(3～5年)。MTX对脊柱关节病和难治性银屑病、银屑病关节炎有肯定疗效。MTX对PM/DM有一定疗效。与糖皮质激素合用可减少激素的剂量，减轻激素撤药困难。此药起效相对迅速(2个月内)，疗效高峰在6个月。RA患者坚持用MTX较用其他DMARDs时间可延长。
13.甲氨蝶呤易产生哪些不良反应？
MTX的主要问题是胃肠道不良反应，如食欲不振、恶心，在用药24h内相当常见，但可用叶酸减轻甚至消除此不良反应，不影响MTX抗炎活性。多达60%患者肝酶一过性增高，这与出现肝纤维化无相关性。伴有已知危险因素或既往肝损害患者，如酗酒者及病毒性肝炎、肥胖、糖尿病患者尤应注意。
14.甲氨蝶呤会增加类风湿关节炎患者肺部疾病的发生吗？
MTX是治疗类风湿关节炎的经典药物。既往研究提示，MTX可能会引起间质性肺疾病，并且增加呼吸系统感染的风险。近来有研究显示服用MTX的RA患者罹患所有肺部疾病的危险度均升高，并且呼吸系统感染率升高，但服用MTX的RA患者因肺部疾病死亡的危险度并未增加，非感染性呼吸系统事件也没有增加。应用MTX治疗的患者罹患肺炎的危险度是增加的。
15.柳氮磺胺吡啶抗风湿作用有哪些？如何应用？
柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺吡啶(sulfapyridine，SP)通过偶氮键结合而成的。其作用机制：SASP治疗RA在缓解症状、减缓病情方面已被证实，但其作用机制仍不清楚。目前存在几种学说：①抑制前列腺素合成；②抑制脂氧化酶代谢物的形成；③抑制代谢；④抑制白细胞的功能。用药与用量：RA、血清阴性脊柱关节病：由每日1.0g开始，逐渐加量，直至维持量每日2.0g，效果不完全时，可提高剂量至每日3.0g。溃疡性结肠炎和克罗恩病：每次1.0g，一日3次，症状好转后以维持量0.5g，3～4次/日。禁忌人群：磺胺过敏者，孕妇、哺乳期妇女，新生儿及2岁以下小儿禁用。
16.来氟米特是否具有阻止关节骨质破坏的功能？
RA的主要危害在于关节的骨质破坏，使患者致残，从而影响患者的生活质量。因此，延缓及阻止关节结构的骨质破坏是RA治疗的主要目的。来氟米特可以降低骨质吸收，使骨质吸收和骨质生成重新建立平衡；还能有效抑制基质金属蛋白酶1(MMP1)的合成及破骨细胞的生物学活性，从而可以延缓甚至逆转关节的骨质破坏。大量临床研究也证实了来氟米特能有效抑制或延缓RA患者关节结构的骨质破坏，改善患者躯体活动功能。在RA骨质破坏过程中，破骨细胞发挥着重要的作用，并且RANKL/RANK系统也与破骨细胞的分化及活化密切相关。来氟米特不仅可以抑制T淋巴细胞增殖，还能显著抑制RANKL活化的细胞内信号转导过程，阻止破骨细胞分化，抑制关节骨质破坏和间隙狭窄过程。同时，来氟米特不会降低关节周围骨质钙化程度。所以，来氟米特可以延缓RA患者关节破坏的进程并维持关节功能。
17.服用来氟米特会不会增加发生间质性肺炎的风险？
国外曾经报道，服用来氟米特可能会出现间质性肺炎等肺部不良事件。既往有间质性肺损伤病史、吸烟、低体重(40kg以下)、老年等因素都会增加间质性肺炎的风险，因此医生应综合考虑上述风险因素，避免将来氟米特用于存在高风险的RA患者，并加强随访。一旦患者在服药期间，出现呼吸功能改变，应警惕间质性肺炎的可能，患者应该立即停用来氟米特，同时给予大剂量激素，必要时机械通气，改善患者的呼吸功能。
18.服用来氟米特出现转氨酶升高和白细胞数下降该如何处理？
对于服药后转氨酶升高的患者，如果ALT升高在正常值的2倍以内，继续观察；ALT升高在正常值的2～3倍，减半量服用，继续观察，若ALT继续升高或仍然持续80～120 U/L，应中断治疗；ALT升高超过正常值的3倍，应停药观察。停药恢复正常后可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数患者ALT不会再次升高。如果服药期间出现白细胞数下降，处理原则如下：若白细胞数下降不低于3.0×109/L，继续服药观察；白细胞数下降为(2.0～3.0)×109/L，减半量观察，继续用药期间，多数患者可以恢复正常，复查白细胞数仍低于3.0×109/L，中断治疗；白细胞数下降低于2.0×109/L，中断治疗。
19.抗疟药的抗风湿药理作用是什么？
1951年发现抗疟药可治疗SLE和RA。其作用机制有如下几方面：氯喹能降低在风湿病中起重要作用的磷脂酶A等多种酶的活性、减少PG的合成和减少白三烯从肺的释放，且有稳定溶酶体膜和抑制溶酶体酶释放的作用。抗疟药还影响细胞核内的某些反应，可稳定DNA，阻碍DNA的复制。抗疟药可影响炎症的某些基本过程，如抑制中性粒细胞的趋化性和吞噬功能。抗疟药的光保护作用可解释红斑狼疮皮损改善的原因。紫外线吸收可使皮肤细胞内的DNA变性，产生具有较强抗原性的胸腺嘧啶二聚体，刺激机体产生抗DNA抗体，继而引起皮肤和内脏的炎症病变。抗疟药对这种紫外线照射引起的组织异常反应有阻断作用。抗疟药影响免疫反应的多个环节，可通过改变细胞内酸性微环境(如溶酶体中的酸性微环境)来影响细胞的功能，还可影响细胞受体的功能、阻断细胞内蛋白质的合成与加工，也可能影响自身抗体的形成，减少淋巴细胞的增殖，干扰自然杀伤细胞的功能。抗疟药除有抗疟原虫的作用外，还有抗其他感染因子的作用，氯喹还能抑制某些细菌繁殖和保护组织细胞免受病毒感染等。
20.抗疟药的适应证和不良反应有哪些？
抗疟药的适应证：①盘状红斑狼疮(DLE)：抗疟药对DLE的疗效较好，一般在治疗4～8周开始有效，数月后大部分患者可获临床改善。②系统性红斑狼疮(SLE)：抗疟药对SLE的整体效果不及DLE，但有助于皮损和关节炎的缓解。对亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)的关节炎、发热、白细胞减少、轻度蛋白尿、皮损等均有显著疗效。对严重的SLE需联合用药。③RA：抗疟药可缓解RA患者的关节疼痛和肿胀，抑制组织结构的损伤，为一种慢作用抗风湿药。治疗RA常与其他慢作用抗风湿药联合用药。
抗疟药的不良反应是由每日用药剂量决定的，羟氯喹的毒性是氯喹的一半。抗疟药的不良反应有视网膜病变、心肌和骨骼的损伤、血液系统异常、耳毒性、皮肤黏膜色素沉着及胃肠道反应等，其中最严重的是眼毒性。眼毒性有三种改变：①眼球：调节反射障碍。②抗疟药沉积在角膜上，可以出现虹视现象。③视网膜病变，视力减退直到完全失明，其特征为视网膜呈点状、斑状或团状的色素沉积。
21.妊娠患者可否使用羟氯喹？
大量试验证据表明，羟氯喹与胎儿畸形发生无关，可以用于预防红斑狼疮患者的复发、预防抗磷脂综合征患者血栓形成及预防新生儿先天性心脏传导阻滞的发生。因此，妊娠期可安全使用。乳汁中分泌者也仅为血清中的0.35%，不影响哺乳。
22.沙利度胺主要用于哪些风湿病？
沙利度胺近年来成为临床研究的热点归功于它能有效抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)，也有学者认为沙利度胺可能通过抑制整合素β链阻止细胞迁移，并有较强的抗炎作用。主要用于以下风湿病：强直性脊柱炎、盘状或系统性红斑狼疮、贝赫切特病(白塞综合征)、炎症性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、类风湿关节炎、多发性硬化。
23.沙利度胺主要的不良反应是什么？有什么注意事项？
沙利度胺主要的不良反应有眩晕、情绪变化、头痛、周围神经病；皮肤瘙痒症、剥脱性皮炎、红皮病、脆指甲；胃肠道反应，如便秘、恶心、食欲增加；其他，如体重增加、颜面/肢体水肿、甲状腺素分泌水平降低、低血压、口腔干燥。对于自身免疫病，应从小剂量开始，由于其嗜睡的副作用，可用于改善患者由于使用激素后导致的兴奋、失眠。
24.环磷酰胺的药理作用有哪些？
环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)是双功能烷化剂，具有明显的抗肿瘤作用，对风湿病等免疫性疾病也有明显疗效。CTX在体内的活性产物与DNA亲核基因结合，使DNA双链断裂，CTX与RNA、蛋白质等结合，影响DNA、RNA及蛋白质的合成，干扰细胞增殖，具有很强的药理毒性。CTX对淋巴细胞有选择作用，能使脾及淋巴结中B淋巴细胞明显减少，甚至耗竭，CTX能强力地抑制各种抗原(包括蛋白抗原、肿瘤抗原、细胞抗原、胸腺依赖及非胸腺依赖抗原等)引起的抗体反应。
25.环磷酰胺如何应用？
CTX用于治疗多种风湿病。它对严重的RA、SLE及系统性血管炎，如韦格纳肉芽肿和结节性多动脉炎均有效。口服CTX常用量为每日50～150mg［0.7～3mg/(kg·d)］，然而在许多临床情况下，可应用大剂量一次性静脉冲击治疗方案［0.5～1g/m2(体表面积)］，3～4周1次。
26.环磷酰胺有何不良反应？
CTX的毒性很强，常见的有：①胃肠道反应，如恶心、呕吐等；②骨髓抑制是CTX对骨髓直接作用的结果，与剂量相关，血浆中性粒细胞数量变化可作为骨髓抑制的指标，并可增加淋巴瘤等恶性肿瘤的概率(这可在停药以后的很长一段时间出现)；③脱发，多见于女性，停药后再生；④抑制性腺功能，影响生育，致畸，致癌，有报道认为致癌的平均剂量是53g；⑤出血性膀胱炎，此有引发膀胱癌的可能性，国内少见；⑥长期使用可致病毒(如带状疱疹、EB病毒)或条件致病菌感染。
27.硫唑嘌呤的药理作用有哪些？如何应用？
硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)是比较经典的免疫抑制剂，AZA主要作用于DNA合成期，但几乎可干扰嘌呤代谢的各个环节，甚至作用于静止期细胞，因而属于非周期特异性药。AZA及巯嘌呤的抗风湿作用机制仍不明确，可能与其免疫抑制作用有关，它能直接作用于B淋巴细胞抑制其功能，并耗竭T淋巴细胞。AZA治疗风湿病患者时可见细胞绝对数低，还能减少SLE患者的循环免疫复合物(CIC)在肾沉积。
28.硫唑嘌呤常应用于哪些风湿病？
AZA可作为多种风湿病的辅助治疗或与糖皮质激素联合用药。主要用于RA、PM/DM、系统性坏死性血管炎(韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎等)、SLE。
29.硫唑嘌呤的不良反应有哪些？
硫唑嘌呤的不良反应常见的有：①过敏反应：如全身不适、头晕、恶心、呕吐、腹泻、发热、寒战、肌痛、关节痛、肝功能异常和低血压。②血液系统反应：包括白细胞减少、血小板减少、贫血，多为剂量相关性、可逆性骨髓抑制。③胃肠道反应：包括恶心、呕吐等；有时引起药物性肝炎、脱发、视网膜出血等。
30.吗替麦考酚酯的作用机制是什么？
吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil，MMF)是一种强效、新型的免疫抑制剂。MMF是霉酚酸(MPA)的2乙基酯类衍生物，脱脂后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。MMF可抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖，阻断细胞毒T淋巴细胞产生并抑制抗体的生成，下调淋巴细胞上黏附因子(VLA4)的表达，抑制白细胞与内皮细胞的黏附，从而阻止炎症细胞在局部聚集。总结起来，MMF有如下的特异性：①选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径，对非淋巴细胞和(或)器官无毒性作用；②直接抑制B淋巴细胞增殖而抑制抗体形成的作用是环孢素所没有的；③高效力地降低黏附分子的活性，抑制血管平滑肌细胞增殖，可预防及治疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发生。
31.吗替麦考酚酯在临床上主要用来治疗哪些免疫性疾病？主要的优越性在哪里？
吗替麦考酚酯首先在临床应用于治疗与自身免疫相关的肾疾病。此药因在治疗弥漫增殖性狼疮肾炎(Ⅳ型狼疮肾炎)的独特作用而受到特别青睐，另外，在抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性的血管炎肾损害、原发性肾小球肾炎、顽固性或复发性肾病综合征的治疗中，MMF也占有一席之地。在这些和免疫损伤相关的肾病中，MMF能显著减少细胞浸润及免疫复合物的沉积，从而减少尿蛋白，改善肾功能，而且逆转血管病变的作用更加显著。MMF由于肝、肾毒性小，骨髓和性腺抑制作用小，对于肝功能损害及肾受累的患者常常成为首选的安全有效的免疫抑制剂。
32.环孢素的药理作用有哪些？
环孢素(cyclosporin A，CsA)是一种环状中性疏水多肽，是较强的选择性作用于T淋巴细胞的第三代免疫抑制剂，主要用于各种自身免疫病和器官移植。CsA对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫反应有较强的抑制作用。CsA能选择性作用于T辅助细胞，并可选择性阻断单核细胞合成释放IL1、阻断T辅助细胞合成释放IL2。
33.环孢素主要用于哪些自身免疫病？有何优点？
环孢素(CsA)首先应用于器官移植后的免疫抑制，而它在自身免疫病中的应用也很广泛，包括弥漫性结缔组织病(如SLE、SSc)及自身免疫相关肾炎(如膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病等)。治疗上述疾病时CsA剂量为5mg/(kg·d)，病情好转维持用药阶段可减量至2～3mg/(kg·d)，并应监测血药浓度。CsA的优点是对骨髓无明显抑制作用，对免疫的抑制作用是可逆的。
34.环孢素的主要不良反应有什么？(https://www.daowen.com)
肾毒性：是CsA最常见的严重不良反应，可分为急性肾毒性和慢性中毒性肾病两类。血药浓度高于300 ng/mL，可引起不可逆的肾毒性，小剂量可引致肾间质纤维化和肾小管萎缩，因而限制了CsA的广泛应用。
肝毒性：表现为肝酶和胆红素含量升高，发生率为49%，多发生于用药早期，可自限。
高血压：发生率为23%～70%，可能是CsA使交感神经兴奋性增高，对血管平滑肌直接收缩作用以及改变了肾的血流动力学的结果。此外，可有多毛、牙龈增生、诱发肿瘤，长期应用可致机体免疫功能低下，诱发病毒、真菌感染。
35.新药艾拉莫德的作用机制有哪些？
(1) 免疫调节作用：抑制NFκB的表达；抑制B淋巴细胞产生免疫球蛋白；抑制炎症因子的产生。
(2) 独特的骨保护作用：促进成骨细胞的生成，其是目前发现唯一的促进成骨细胞分化的病情改善药物；抑制破骨细胞生成；抑制基质金属蛋白酶1(MMP1)和基质金属蛋白酶3(MMP3)，保护关节软骨。
36.艾拉莫德有何特点？
艾拉莫德的特点：①起效速度快：平均起效时间为4～6周。②疗效更优异：经过临床研究证实，RA患者服用24周的ACR20为63.8%，而MTX为61.9%。③更好的安全性：临床研究结果表明，RA患者治疗24周后，肝酶升高等主要不良反应发生率显著低于MTX组，其余不良反应的发生率与MTX组大致相当。治疗前后进行胃镜观察，有临床意义的异常(溃疡)情况发生率明显低于MTX。唯一可以促进成骨细胞分化的DMARDs，具有骨保护作用。
37.艾拉莫德的适用人群和方法有哪些？
艾拉莫德的适用人群和方法：①初次诊断为RA患者：轻度RA，可单用艾拉莫德；中重度RA，艾拉莫德联合其他DMARDs。②复诊RA患者：应用MTX或其他DMARDs无效的患者，可以考虑MTX联合艾拉莫德，或者转换为单用艾拉莫德(轻中度患者，或者不能耐受其他DMARDs副作用的患者)；应用生物制剂无效的，可以考虑试用艾拉莫德或者艾拉莫德联合MTX。使用生物制剂有效但不能长期使用生物制剂维持的，可以应用艾拉莫德维持。
38.慢作用抗风湿药妊娠期及哺乳期如何应用？
慢作用抗风湿药妊娠期及哺乳期的应用见表4-1。
表4-1慢作用抗风湿药妊娠期及哺乳期的应用
39.乙肝、丙肝患者应用慢作用抗风湿药有何注意事项？
对于转氨酶升高2倍以上、急性乙肝或丙肝患者，不应使用MTX、LEF(来氟米特)、SSZ(柳氮磺胺吡啶)和生物制剂；对于未经治疗的慢性乙肝或丙肝患者，则不应使用MTX、LEF和生物制剂。而对于治疗后慢性乙肝或丙肝患者，应根据Child-Pugh分级决定是否可用SSZ、HCQ(羟氯喹)，达Child-Pugh B级或C级的患者不主张使用生物制剂。
40.糖皮质激素是什么？
糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是内源性生理激素，糖皮质激素类药物(glucocorticoste-roids，CS)是指外源性化学合成品。CS是目前最强有力的抗炎药物。
41.糖皮质激素的作用机制有哪些？
糖皮质激素的作用机制：抑制炎症部位白细胞的黏附、迁移和聚集，防止炎性反应进一步发生。抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、抑制酶释放以及致炎性细胞因子(尤其是IL-1以及肿瘤坏死因子)的释放。诱导脂调素的产生，从而抑制磷脂酶A2的产生，使花生四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使白三烯、前列腺素的产生减少。抑制环氧化酶2(COX-2)的产生。抑制T淋巴细胞增殖，使白细胞介素合成和分泌下降。通过抑制NF-κB信号通路中κB抑制因子α基因的活性而抑制黏附分子(ICAM)以及细胞因子(IL-1、TNF-α)的分泌；诱导淋巴细胞的凋亡。
42.糖皮质激素的适应证有哪些？
(1) 类风湿关节炎：目前认为，小剂量泼尼松(每日5～10mg)即可获得明显的抗炎效果，可缓解症状，并可对某些患者行关节腔内注射。
(2) 急性风湿性心脏炎：可用于伴有发热、心律失常、急性充血性心力衰竭等的严重风湿热患者，经阿司匹林治疗无效时可加用CS。
(3) 弥漫性结缔组织病：弥漫性结缔组织病(包括SLE、干燥综合征、PM/DM等)以及大动脉炎、结节性多动脉炎、ANCA相关性血管炎都可用CS治疗，取得缓解症状、减少死亡率，延长存活时间，并降低并发症发生率的疗效。但多数情况下，上述疾病在用CS治疗的同时应与CTX、硫唑嘌呤等免疫抑制剂合用。
(4) 肾疾病：对某些由SLE造成的肾损伤或某些原发性肾病综合征有效。
(5) 变态反应性疾病：对于短暂变态反应，如枯草热、血清病、接触性皮炎、药物过敏、血管神经性水肿及蜜蜂叮咬等，除病因治疗外，辅以CS治疗可改善症状。
(6) 其他应用：眼科常用于控制眼内炎症，皮肤病也广泛局部使用CS制剂。
43.糖皮质激素的不良反应有哪些？
(1) 骨质疏松：CS可诱导骨质疏松。无论治疗剂量多大，如长期用药，则骨质疏松总要发生。采取治疗性预防措施时应注意钙和维生素的摄入。
(2) 诱发和加重感染：主要危险是细胞内微生物感染，如分枝杆菌、卡氏肺囊虫及真菌感染。应注意大剂量激素可掩盖感染性疾病的症状，如脓肿和肠穿孔。除带状疱疹外，在糖皮质激素治疗期间病毒感染一般不是主要问题。
(3) 肾上腺皮质功能衰竭：应用CS严重影响内源性HPA(下丘脑垂体肾上腺)轴功能，可产生继发性肾上腺皮质功能衰竭。
(4) 激素撤退综合征：典型糖皮质激素缺乏造成艾迪生病危象，表现为发热、恶心、呕吐、低血压、低血糖、高血钾、低血钠，最严重的是基础炎症性疾病加重。
(5) 类肾上腺皮质功能亢进症：表现为向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等，一般停药后可自然消失，糖尿病可调整饮食。
(6) 诱发和加重溃疡：消化性溃疡是常见的不良反应之一。
(7) 行为与精神异常：有精神异常病史或无精神病史者可因CS诱发精神异常，表现为多方面，如神经质、失眠、情绪异常，乃至抑郁、躁狂或精神分裂及自杀倾向。
(8) 无菌性骨坏死：多发生于长期大剂量CS治疗，主要累及的部位包括股骨头及其他大关节。
(9) 肌病：通常出现于大剂量CS治疗时，表现为近端肢带肌无力，出现肌病应减量或停止用药。
44.糖皮质激素的临床应用方法有哪些？
(1) 持续大剂量疗法：每日给泼尼松(或相当的其他制剂)大于45mg。此方案适用于多发性肌炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、巨细胞动脉炎等活动期。一般需泼尼松每日40～60mg，疗程为6～8周。此剂量可抑制免疫反应及炎症反应。
(2) 大剂量冲击疗法：一般使用甲基泼尼松龙0.5或1.0g，加至5％葡萄糖200mL中，静脉滴注(大于60min滴完)，每日1次，连续1～3次。此方案适用于系统性红斑狼疮脑危象、严重狼疮肾炎、严重的危及生命的活动性血管炎等。甲基泼尼松龙是中等时效类固醇制剂，冲击给药1～3次，不至于引起或加重HPA轴反应，因而此疗法为应急方案，但也可有血压升高、心律失常、严重感染、面部潮红、乏力不适及关节酸痛等不良反应。
(3) 持续小剂量疗法：泼尼松每日15mg，长期使用即为持续小剂量疗法。此方法适用于：①病情控制后的维持治疗，使病情维持于亚临床状态；②防止病情复发；③作为类风湿关节炎初始用药，或作为慢作用治疗药(如甲氨蝶呤、来氟米特等)起效前的过渡治疗。持续小剂量疗法对HPA轴影响较少，但如遇手术、分娩、创伤、精神刺激等严重应激情况时，亦需适当增加CS剂量。
(4) 隔日疗法：即隔日1次晨间给药。隔日疗法是防止病情加重的预防性措施，主要为了不使已缓解的病情再度活动。此疗法主要优点是不影响或很少影响HPA轴反应，很少出现CS不良反应。对儿童的生长发育影响较小。从每日给药改为隔日给药不是为减量，而是为了减少CS的不良反应。此方法不适合尚未缓解的类风湿关节炎和风湿性多肌痛等患者。
(5) 减量与停用：是临床使用CS值得重视的问题，处理不当会前功尽弃或增加毒性。减量与停用的指征是：病情已控制，对CS治疗无反应，出现严重不良反应，出现机会致病菌感染不能控制等。减量方法及减量速度应根据不同情况、不同疾病、使用CS时间的长短、剂量大小、减量中的反应等情况具体掌握。
(6) 关节腔局部注射：是治疗关节炎症及减少全身用药所致的不良反应的手段之一。关节腔内注射CS，一般均使用长效制剂，如曲安西龙(去炎松)、倍他米松或利美达松。关节腔内给药对缓解关节的严重疼痛，保持关节的生理功能，缓解关节的早期挛缩，减少关节腔积液等有一定帮助。临床实验表明这种局部注射药物的优点为：①较小的局部注射剂量取得的疗效与较大的全身剂量相当；②很少影响机体本身激素水平的正常调节，也较少出现全身不良反应。
45.如何安排糖皮质激素撤药方案？
由于糖皮质激素潜在的不良反应，因此当疾病得到控制后，糖皮质激素应逐渐减量。减量必须谨慎，一方面要避免疾病的复发，另一方面要防止慢性HPA轴抑制所导致的氢化可的松缺乏；缓慢减量可使肾上腺恢复功能。撤药方案取决于患者的个体差异、疾病活动度、药物的剂量和疗程以及个体对糖皮质激素敏感性的临床反应。因此，能提供一般的指导方针。通常对于泼尼松的撤药而言，当剂量超过每日40mg时，每1～2周减5～10mg；当剂量在每日20～40mg之间时，则每1～2周减5mg；最后当剂量小于每日20mg时，每2～4周减1～2.5mg。
46.什么是生物制剂？
生物制剂是用基因生物工程技术提取的高活性多肽免疫制剂，具有抗病毒和免疫调节活性。随着科技水平的日益发展，新研发的以细胞因子为靶向的生物制剂已陆续登场，它们能特异性针对某一炎症介质或免疫反应的某一环节，阻断疾病的发展进程，使风湿病患者的预后大为改观。
47.风湿病常用的生物制剂有哪些？
治疗风湿病的生物制剂种类较多，包括抗CD4+单克隆抗体(简称单抗)、肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)和阿达木单抗(adalimumab)、白细胞介素1拮抗剂、干扰素γ、共刺激阻断因子及抗CD20单抗等。用于类风湿关节炎(含幼年型)、强直性脊柱炎、银屑病关节炎及克罗恩病等的治疗。
48.肿瘤坏死因子拮抗剂有哪些？如何应用？
肿瘤坏死因子是炎性关节炎(包括类风湿关节炎)的发病机制中最重要的细胞因子之一，其主要生物学作用包括：①导致关节炎症和软骨破坏；②诱导其他炎性细胞因子的释放；③介导感染和败血症，参与肿瘤监视等。因此肿瘤坏死因子成为重要的治疗靶点，针对其研发了多种生物制剂，以下我们将详细介绍(表4-2)。
表4-2肿瘤坏死因子拮抗剂及其应用
49.患有乙肝的类风湿关节炎患者用TNF-α拮抗剂会使乙肝复发吗？
乙肝是我国非常流行的一种传染性疾病，带给人们精神上和肉体上的双重痛苦。如果患者还有其他疾病，那可是雪上加霜。有乙肝的RA患者就在治疗方面有许多限制，在台湾，88位乙肝合并RA患者参与了为期12个月的TNFα拮抗剂治疗。结果显示8例HBsAg(+)而未预防性抗病毒治疗的患者中，5例(62.5%)乙肝复发。4例HBsAg(－)/HBV DNA(+)而未预防性抗病毒治疗的患者在12个月的抗TNFα治疗过程中，1例(25%)乙肝复发。结论显示RA患者还是需要在开始抗TNF-α治疗前进行HBV筛查，包括HBsAg、抗HBcIgG和抗HBsAb。在HBsAg(+)或HBsAg(－)/HBsAb(－)的患者在接受抗TNF-α治疗期间应检测基线时HBVDNA水平并持续定期检测。任何HBVDNA阳性患者均应行预防性抗病毒治疗。
50.备孕期男性患者使用英夫利昔单抗治疗安全吗？
大部分强直性脊柱炎(AS)和银屑病关节炎(PsA)患者均处于生育高峰年龄段。TNF-α在这两种疾病的发病中发挥着重要的作用。目前，TNFα拮抗剂是此类疾病的基本治疗方式之一。有研究显示AS和PsA男性患者在接受英夫利昔单抗治疗的同时不存在不育问题。处于生育高峰年龄段备受炎性疾病折磨的男性患者是能够安全接受英夫利昔单抗治疗的。
51.托珠单抗的作用机制有哪些？如何应用？
作为全球首个针对IL6受体的人源化单克隆抗体，托珠单抗直接作用于类风湿关节炎的致病因子，具有1周快速起效、持续增效，持续抑制关节结构破坏，安全性良好的特点。其获批用于治疗对于缓解病情抗风湿药(DMARDs)治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎(RA)的成年患者。此外，根据全球的适应证及众多临床研究病例发现，本药还在治疗幼年特发性关节炎、成人Still病、血管炎以及白塞病等疾病上有显著的疗效。
52.托珠单抗治疗类风湿关节炎有何独到之处？
2013版欧洲抗风湿病联盟(EULAR)类风湿关节炎治疗指南将针对IL6的人源化单克隆抗体托珠单抗新增为一线药物，为类风湿关节炎治疗提供了新的选择。托珠单抗治疗类风湿关节炎，可以全面改善关节部位的炎症和系统性的变化，具有以下特点：①起效快，资料表明治疗1周就可以有比较好的疗效；②持续增效；③治疗全面，即从局部到全身症状的改善；④安全性良好；⑤影像学改善非常明显，这也是其优于传统药物之处。
53.雷公藤的作用及用法如何？
雷公藤为细胞毒免疫抑制剂。研究发现雷公藤有抗炎和免疫抑制作用，可使免疫球蛋白及自身抗体效价下降。其优点为起效快，对类风湿关节炎能消肿镇痛，改善关节功能。雷公藤可用于狼疮肾炎、紫癜性肾炎、慢性肾小球肾炎、难治性肾病及白塞病、干燥综合征、血管炎、盘状红斑狼疮及多种皮肤病(如银屑病和带状疱疹)，与糖皮质激素合用有协同作用，可减少糖皮质激素的用量。目前临床上主要用雷公藤多苷，用法为每日30～60mg，分3次饭后服用。一般用药后1～2周开始起效，首次宜足量，病情控制后可逐渐减量至停药，停药后再用仍有效。
54.雷公藤的不良反应有哪些？
雷公藤的不良反应主要是抑制性腺导致精子生成减少、闭经和男性不育，胃肠道反应不严重，可自行缓解，极少数可引起消化道出血，偶出现肝肾损害及粒细胞缺乏、一过性红细胞减少等。
55.雷公藤使用的原则是什么？
使用雷公藤之前应注意以下原则：在青年人中最好是应用于已有子女的患者，以免疗程较长而影响生殖功能；在疾病活动期，不宜单用雷公藤治疗；其可能对肝肾及造血系统产生毒性，因此对伴有这些脏器功能障碍者应慎用；肾小球肾炎急性期不宜用雷公藤治疗，因其可能引起肾衰竭；年老患者应适当减少剂量；孕妇及哺乳期妇女禁用。
56.秋水仙碱治疗风湿性疾病时可有哪些不良反应？
秋水仙碱的作用机制与NSAIDs不同，因此其副作用的表现也不同。超过80％的患者在口服传统治疗剂量的秋水仙碱治疗急性痛风发作时，可出现痉挛、腹痛、腹泻、恶心或呕吐，上述副作用呈剂量依赖性。在秋水仙碱长期维持治疗时，有报道可出现骨髓抑制、脱发、闭经、痛经、精子减少和无精症。家族性地中海热的患者在受孕时服用秋水仙碱可增加下一代出现21三体综合征的风险。慢性肾功能不全的患者应慎重使用秋水仙碱，并且应考虑调整剂量。秋水仙碱诱导的神经肌病患者可出现近端肌无力，血清肌酸肌酶(CK)水平的提高和在肌电图(EMG)上出现神经病变或肌病的表现。
57.白芍总苷有什么作用？适应证是什么？
白芍总苷是一种免疫调节药，对多种炎症性病理模型(如大鼠佐剂性关节炎、角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀)和环磷酰胺诱导的细胞核体液免疫增高或降低模型具有明显的免疫调节作用。临床药理研究表明白芍总苷能够改善类风湿关节炎患者的病情，减轻患者症状，并调节患者的免疫功能。该药常用于类风湿关节炎、干燥综合征等。治疗过程中可有轻度腹痛、食欲下降、软便，不需处理，可自行消失。
58.锝(99Tc)亚甲基二膦酸盐的作用机制是什么？
锝(99Tc)亚甲基二膦酸盐(99TcMDP)，是人工微量元素锝(99Tc)与亚甲基二膦酸(MDP)的螫合物。其中的锝(99Tc)被视为不具有放射性的微量元素，可清除自由基，并抑制异常免疫应答。其中的亚甲基二膦酸盐，可以靶向到达异常骨代谢区域，并在锝的共同作用下重建受损骨显微结构，改善骨质量。主要用于类风湿关节炎和强直性脊柱炎、癌症骨转移、骨质疏松等的治疗。众多研究成果表明，其作用机制主要是抑制炎性渗出物中前列腺素和组胺的产生(抗炎)、明显抑制巨噬细胞产生白细胞介素1(IL1)及TNFα和IL6等炎性因子的表达具有抗炎抗风湿作用、通过下调基质金属蛋白酶(MMP)表达而抑制骨破坏作用，同时促进成骨细胞分裂增殖，从而修复骨侵蚀，恢复关节功能。总结起来，本品多环节治疗表现在延缓进展性的骨破坏、抑制异常的免疫应答和消炎镇痛。
59.锝(99Tc)亚甲基二膦酸盐如何应用？
推荐足疗程足剂量。足疗程，即连续3个疗程，每月1个疗程，1个疗程需大于7日，每日1次；后续治疗症状持续缓解后，连续4个疗程，每2个月1个疗程，用法同上；维持治疗根据患者情况，逐步加大疗程间隔时间，每半年或1年追加1个疗程。本品配合补钙措施可以与现有常规治疗方案联合使用。
60.风湿病关节腔内注射使用什么药物？
(1) 复方倍他米松(得宝松)：为复方制剂，其组分为二丙酸倍他米松及倍他米松磷酸钠。每支含二丙酸倍他米松按倍他米松计为5mg和倍他米松磷酸钠按倍他米松计为2mg，并含有灭菌缓冲剂和防腐剂。关节腔内注射本品0.5～2mL可在2～4h内解除类风湿关节炎和骨关节炎伴发的疼痛、困扰及僵硬症状。缓解的持续时间在两种疾病中变化很大，多数为4周以上。关节腔内注射本品时关节和关节周围组织的耐受情况良好。关节腔内注射的推荐剂量：大关节(膝、髋、肩)为1～2mL；中等关节(肘、腕、踝)为0.5～1mL，小关节(足、手、胸)为0.25～0.5mL。
(2) 甲氨蝶呤：常与复方倍他米松联合关节腔内注射，注射后关节肿胀消退、疼痛缓解明显，疗效持续时间长，对于难治性类风湿关节炎，长期不能达到临床缓解者，复方倍他米松关节腔内注射加甲氨蝶呤后，膝关节始终未再出现肿胀，取得了良好的治疗效果。甲氨蝶呤是一种二氢叶酸还原剂，是嘌呤生物合成通路上的重要代谢酶，此酶对于增殖细胞的存活具有重要作用，具有很好的抗炎作用，复方倍他米松为糖皮质激素缓释制剂，一次注射疗效能持续4周。糖皮质激素注射加甲氨蝶呤联合用药优于单用激素治疗。
(3) 玻璃酸钠：可覆盖和保护关节组织、改善润滑功能，本品可抑制软骨的变性变化并改善变性软骨中的软骨代谢；此外，本品通过抑制滑膜上疼痛介质的作用而显示出缓解疼痛的效果。所以本品能缓解疼痛、改善患者日常活动及关节活动范围。成人1次1支(以玻璃酸钠计25mg)，1周1次，连续5次注入膝关节腔内或肩关节腔(肩关节腔、肩峰下滑液囊或肱二头肌长头腱腱鞘)内，按症状轻重适当增减给药次数。
61.风湿病的外用药物有哪些？
风湿病的外用药物较多，多为抗炎镇痛等对症辅助治疗，需与非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素、生物制剂等抗风湿药物联合使用，以下将介绍几种常用的风湿病外用药物。
辣椒碱乳膏：辣椒碱主要通过影响神经肽P物质的释放、合成和储藏而起镇痛和止痒作用。P物质是一种十一肽，是一种重要的神经传导介质，可把疼痛和瘙痒由外周神经传入脊髓神经和高级中枢神经。辣椒碱主要作用于C型感觉神经元上的P物质，而传导皮肤痛觉和病态瘙痒的正是C型神经纤维中的一些无髓慢传导纤维。局部外用辣椒碱作用于外周神经轴突，导致来自所有神经元(外周和中枢)的P物质减少，从而实现镇痛和止痒的功效。将其均匀涂抹于疼痛部位，每次1～2个黄豆粒大小用量，每日3～4次。
氟比洛芬巴布膏：巴布膏是一种以亲水性高分子材料为基质的透皮给药的外用制剂，它具有载药量大、保水、保湿、透气性好、无致敏和刺激等优点。20世纪80年代，氟比洛芬巴布膏在日本上市，并在临床上广泛使用。据日本多个大规模临床试验结果显示，氟比洛芬巴布膏治疗急(慢)性疼痛如外伤、关节炎及关节周围炎、肌肉痛、腰背痛、肱骨外髁炎等有效率高达80%以上。氟比洛芬巴布膏药物起效速度快，血药浓度低，作用时间长。外用可显著降低不良反应，尤其是胃肠道不良反应。
双氯芬酸二乙胺乳胶剂：为前列腺素合成抑制剂，具有抗炎镇痛作用。常用于缓解肌肉、软组织和关节的中度疼痛，按痛处面积大小确定使用剂量，但应避免长期大面积使用。使用时应轻轻揉搓以渗透皮肤，每日3～4次。
复方南星止痛膏：主要为中药制剂，散寒除湿，活血止痛。用于寒湿瘀阻所致的关节疼痛、肿胀、活动不利，遇寒加重。选最痛部位，最多贴3个部位，贴24h，隔日1次，共贴3次。孕妇禁用。
(杜伟)