抗磷脂综合征
1.什么是抗磷脂综合征？
抗磷脂综合征(APS)是指由抗磷脂抗体(APL抗体)引起的一组临床征象的总称。APL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生免疫反应的抗体，主要有狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体(ACL抗体)、抗磷脂酸抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体，以及磷脂结合蛋白产生的抗β2糖蛋白Ⅰ抗体等。与APL抗体有关的临床表现，主要为血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状等。APS是SLE患者中常见的临床表现。
2.抗磷脂综合征的流行病学特点是什么？
原发性抗磷脂综合征的发病率尚不清楚。30％～40％的APL抗体阳性者可出现抗磷脂综合征的临床表现，有10％～15％的SLE患者合并抗磷脂综合征。儿童抗磷脂综合征以女性更为常见(男女之比约为2∶3)，发病年龄为8个月至16岁(平均为10岁)。
3.抗磷脂综合征的发病与哪些因素有关？
(1) APL抗体对血管内皮细胞和血小板功能的影响：磷脂是细胞膜的主要结构成分，APL抗体与血管内皮细胞的磷脂结合后使内皮细胞功能受损导致前列环素(PGI2)的合成及释放减少。PGI2有重要的抗血小板凝集和较强的扩血管作用。APL抗体与血小板磷脂结合可激活血小板，使释放血栓素A2(TXA2)，TXA2是一种血管收缩剂且为凝集前物质。在APL抗体阳性患者和APL抗体阳性SLE患者的血清中均发现TXA2显著增高和PGI2水平降低。由于TX/PGI2比例失衡，致使血管收缩、血流缓慢，抗血小板凝集功能减弱而导致血栓形成。因此，APL抗体所致的血栓形成并非血管炎，这从病理研究中得到肯定。
(2) APL抗体对一些内皮细胞蛋白的影响：在凝血的一系列级联式反应中，凝血与抗凝系统的平衡得以维持正常的凝血功能。内皮细胞蛋白包括抗凝血酶(ATN)蛋白C及蛋白S等。
(3) 与蛋白质共辅因子的相互作用：APL抗体与磷脂的结合需有糖基磷脂酰肌醇(GPI)的参与。GPI为体内一种天然的抗凝物质，它与内皮细胞上的磷脂结合后，可被APL抗体识别，使其抗凝作用受到抑制。
(4) APL抗体与胎盘抗凝蛋白的结合，使胎盘抗凝能力下降，导致胎盘血栓形成及自发流产。
4.抗磷脂综合征与妊娠有哪些关系？
一半左右的抗磷脂综合征孕妇可出现流产，流产一般发生于妊娠中后期，主要是由于胎盘血管血栓形成及胎盘梗死导致胎盘的功能下降所致。流产的发生与IgG型抗磷脂抗体关系密切，IgM和IgA型抗磷脂抗体阳性者流产的发生率极低。抗磷脂综合征患者在妊娠期间的其他表现还有：先兆子痫、妊娠高血压、胎儿生长发育迟缓、胎儿窘迫及早产等，它们的发生率大概均为30%。这些临床表现在妊娠期间易加重少数非抗磷脂综合征孕妇血清高滴度的IgG，抗磷脂抗体可使流产的风险增加，但是否引起其他的妇产科并发症的增加尚不清楚。而大多数非抗磷脂综合征孕妇，虽血清抗磷脂抗体阳性，但临床的并发症并无明显增加，能正常妊娠。
5.抗磷脂综合征发生栓塞的机制是什么？
其发生栓塞的机制：①与血管内皮细胞的磷脂结合，使前列腺素合成减少，血管收缩；②与血小板膜磷脂作用，使血小板聚集形成血栓；③直接损伤内皮细胞，抑制纤溶酶原激活释放而促进血栓形成；④中和β2糖蛋白Ⅰ的抗凝作用。
6.抗磷脂抗体造成栓塞的可能机制是什么？
(1) 抗磷脂抗体与血管内皮细胞的磷脂结合，抑制花生四烯酸释放，使前列腺素合成减少，从而导致扩张血管的作用受阻和使血小板聚集而形成血栓。
(2) 抗磷脂抗体直接损伤血管内皮细胞、抑制纤溶酶原激活物释放而促进血栓形成。
(3) 抗磷脂抗体与血小板膜内侧面的磷脂酰丝氨酸磷脂结合，使血小板受损而发生聚集或被单核吞噬细胞系统吞噬和破坏而造成血小板减少。
7.抗磷脂综合征患者血栓形成后常累及哪些器官？
血栓是抗磷脂综合征最主要的临床表现。体内任何部位的血管均可出现血栓形成，常受累的有外周血管、脑血管及心、肺、肾等脏器的血管，血栓一般为单发，也可见多发及不同部位反复发生。血栓的发生与血清抗磷脂抗体滴度的变化无明显关系，但有时大血栓的形成常伴有抗体滴度的下降。
8.抗磷脂综合征患者血小板减少有哪些特点？
抗磷脂综合征患者常表现为中度的血小板减少(一般大于50×109/L)。抗磷脂综合征虽有血小板减少，但仍易发生血栓形成，很少有出血症状。系统性红斑狼疮常见的血小板减少与抗磷脂抗体的存在有关。约40％的抗磷脂抗体阳性的系统性红斑狼疮患者可出现血小板减少，但只有10％的抗磷脂抗体阴性的系统性红斑狼疮有血小板减少症。反之，70％～80％有血小板减少的系统性红斑狼疮患者为抗磷脂抗体阳性。
9.抗磷脂综合征是如何分类的？
(1) 根据病因分类：①原发性抗磷脂综合征。②继发性抗磷脂综合征：原因有系统性红斑狼疮和其他自身免疫病、淋巴增生性疾病，肿瘤、感染(细菌、病毒、原虫)、炎症、药物等。
(2) 根据抗体分类：①狼疮抗凝因子血栓综合征：伴LA持续阳性，常引起静脉血栓。②抗心磷脂抗体综合征：伴ACL抗体持续阳性，主要引起动脉血栓。③混合性抗磷脂综合征：指LA、ACL抗体同时阳性。虽其病因、发病机制、临床表现、实验室检查、诊断和治疗不同，但两种综合征均伴有血栓、流产和血小板减少。
(3) 根据临床表现分类：①Ⅰ型：发生率为46％，以深静脉血栓为主(如上下肢末端、肝、心、肾、肠系膜静脉血栓)和肺梗塞。②Ⅱ型：发生率为21％，以动静脉血栓为主，可发生于冠状动脉、主动脉、颈动脉、周围动脉等。③Ⅲ型：发生率为27％，以视网膜动脉、静脉和脑血管血栓。④Ⅳ型：较少见，约占5％，由以上3型混合组成。⑤Ⅴ型：为胎儿丢失综合征，胎盘血管血栓引起流产，又称胎儿流产综合征。(https://www.daowen.com)
10.抗磷脂综合征的辅助检查有哪些？
(1) 梅毒血清假阳性(BFP-STS)试验和VDRL试验：BFP-STS试验在狼疮或其他结缔组织疾病的阳性率为5％～19％。这两种试验的主要抗原成分为心磷脂、磷脂酰胆碱(卵磷脂)和胆固醇的混合物，因此对于血栓形成，这两种试验方法的敏感性和特异性均不高。
(2) 狼疮抗凝物(LA)：白陶土凝集时间(KCT)是LA筛选试验中较敏感的方法，对妊娠期的LA检测有重要的意义，与血栓形成有密切关系。
(3) APL抗体：APL抗体如LA、ACL抗体等阳性，其滴度高时，临床意义更大。数次国际标准化专题研讨会制订了统一的ELISA法检测APL抗体的程序，该方法可对APL抗体的IgG、IgA、IgM类进行定量或半定量测定。现在推荐以阴性、低度、中等、高度阳性来表达APL抗体实验结果，以此提高各实验室检测结果的一致性和重复性。
11.抗磷脂综合征的诊断标准是什么？
目前国内外通用第8届国际抗磷脂综合征研讨会标准，有以下内容。必须具备下列条件之一：①血管栓塞：在任何组织或器官发生一次或一次以上的动脉、静脉或小血管性血栓，除了浅表静脉血栓外，血栓必须经影像学、多普勒检查或组织病理学证实，组织病理学证据为在无明显血管壁炎症的情况下存在血栓。②与妊娠有关的疾病：形态正常的胎儿，在妊娠第10周或10周以后，发生1次或1次以上不明原因的死亡，通过超声或直接肉眼检查证实胎儿形态正常；在妊娠第34周或34周前，由于严重的先兆子痫、子痫或严重胎盘功能不全，形态正常的新生儿发生1次或1次以上的早产；排除了母亲解剖或激素方面的异常及父母染色体方面的病因，在妊娠10周前，发生3次或3次以上不明原因的连续性习惯性流产。
实验室标准：①用标准化ELISA法，测定β2糖蛋白Ⅰ依赖的抗心磷脂抗体，间隔至少6周、2次或2次以上血液中存在中高滴度的抗心磷脂抗体IgG和(或)IgM；②间隔至少6周，2次或2次以上，按国际血栓和止血学会相关指南，在血浆中检测到LA。
在临床指标中存在一项，且实验室检查也存在一项以上可以诊断。
12.抗磷脂综合征应与哪些疾病进行鉴别？
(1) APL抗体阳性：高滴度β2糖蛋白Ⅰ依赖性IgG抗体在数月内反复查均阳性，可确诊为抗磷脂综合征。感染导致的抗体阳性往往是短暂的，且IgM阳性多于IgG阳性。如果患者有狼疮或狼疮样症状、网状青斑、长期血小板减少、APL抗体长期阳性可确诊。其他导致APL抗体阳性的因素有感染、梅毒、莱姆病、螺旋体病、HIV、高龄、药物(肼苯哒嗪、乙酰脲)、淋巴细胞增生病、高IgM血症。
(2) 妊娠事件：反复发生流产的妇女有5%～15%、正常妊娠的妇女有0.5%～2%APL抗体阳性。先天性蛋白C、蛋白S和ATⅢ缺乏、凝血因子Ⅴ突变也可导致流产、妊娠并发症、DM。如流产发生在孕中期，APL抗体在妊娠前后持续高滴度，胎盘显示血管改变或血栓形成考虑与APL抗体相关。单次流产，且发生在妊娠10周以前多考虑与染色体异常、感染、母体激素水平、解剖结构异常有关。
(3) 血栓形成：反复血栓形成的患者APL抗体阳性有14%。静脉功能不全、少动、梗阻、肿瘤、凝血因子Ⅴ突变、蛋白C、蛋白S和ATⅢ缺乏也可导致血栓形成。动脉栓塞的原因还有血小板减少性紫癜、感染、心源性及血管源性无菌性血栓、败血症、高胱氨酸血症、黏液瘤、结节性动脉炎、严重的雷诺病。
(4) 灾难性闭塞综合征：需与结节性动脉炎、黏液瘤散发血栓形成、心房血栓、动脉粥样硬化性斑块相鉴别。
13.如何治疗抗磷脂综合征？
抗磷脂综合征治疗的主要目标是抑制血栓形成，包括抗血小板、抗凝、促纤溶等。
(1) 抗血栓形成治疗：急性期为阻断血栓形成可用肝素治疗，对有动静脉血栓者可口服抗凝剂，对已用足量华法林抗凝仍有反复血栓形成者可皮下注射足量肝素，每日2次，使部分凝血活酶时间(PTT)延长至正常值的1.5～2倍，或采用免疫抑制剂(环磷酰胺)、激素、肝素和华法林抗凝联合治疗。
(2) 针对流产治疗：每日小剂量阿司匹林(60～80mg)口服和肝素5000～10 000 U皮下注射，每日2次可使抗磷脂综合征中的妊娠得以改善。为防止长期肝素治疗所致的骨质疏松，辅以维生素D和钙剂；对肝素无效或不良反应明显者，可每月按0.4g/(kg·d)静脉滴注γ球蛋白4～5日，同时口服小剂量阿司匹林；泼尼松每日20～60mg加小剂量阿司匹林能成功地防止流产，但只是在其他治疗失败时用。长期大剂量激素对妊娠、胎儿不利。流产一旦确诊为由抗磷脂综合征所致后，应用小量阿司匹林，疗效明显。
14.抗磷脂综合征有哪些并发症？
有10％～15％的系统性红斑狼疮患者合并抗磷脂综合征。如果下肢动脉栓塞，则可以出现间歇性跛行或坏疽。中枢神经系统受累还可有脑静脉窦血栓形成、舞蹈症、癫痫、多发性硬化性痴呆。还偶见有报道小肠梗死及出血微血管病性胰腺炎等。
15.如何预防抗磷脂综合征？
(1) 必须早期诊断治疗。
(2) 平日应保持生活规律，心情舒畅，注意锻炼身体，积极配合治疗。
(梁美娥)