系统性硬化症
1.什么是系统性硬化症？
系统性硬化症(SSc)也称为硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫病。病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变，最终导致皮肤硬化、血管缺血。本病以自身免疫反应、炎症、小血管结构及功能异常、皮肤及内脏纤维化(脏器间质和血管)为特征。临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，除皮肤受累外，它也可影响内脏(心、肺和消化道等器官)，作为一种自身免疫病，往往伴抗核抗体、抗着丝点抗体、抗Scl-70抗体等自身抗体。本病女性多见，女∶男为(3～7)∶1，平均年龄30～50岁。
2.系统性硬化症的病因有哪些？
系统性硬化症的确切病因尚不清楚，但是，研究表明其发病可能与遗传、感染、环境因素有关。
(1) 遗传因素：尽管系统性硬化症不是按经典孟德尔规律遗传，但遗传因素依然是目前为止发现的最大危险因素。其中包括HLA基因(HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DQ等)和非HLA基因。
(2) 感染因素：病毒感染较多见。如巨细胞病毒、EB病毒等均被怀疑与系统性硬化症发病有关。
(3) 环境因素：包括药物如博来霉素等可诱发纤维化；化学物品，如聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅、环氧树脂等也被怀疑可能参与系统性硬化症发病；烟草与发病无关，但与严重性可能有关。
3.系统性硬化症的发病机制有哪些？
目前认为系统性硬化症是在具有遗传易感性的患者中由环境因素导致发病的，并且是由一种慢性级联放大的多灶性过程所触发，这一过程主要以血管改变、炎症、自身免疫过程以及纤维化为主要特征。
(1) 血管病变：血管内皮细胞损伤和活化，血管损伤和破坏，组织细胞缺氧。
(2) 免疫失调：包括Th1、Th2、Th17、B淋巴细胞、单核及巨噬细胞、树突状细胞等。
(3) 纤维化：多种细胞因子及生长因子参与。
4.系统性硬化症初期常见哪些现象?
系统性硬化症最多见的初期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚；多关节病同样也是突出的早期症状。胃肠道功能紊乱(胃烧灼感和吞咽困难)或呼吸系统症状等偶尔也是本病的首发表现。患者起病前可有不规则发热、食欲减退、体重下降等。
5.系统性硬化症的皮肤表现有哪些特点?
系统性硬化症的皮肤病变多从手开始，继而面部、颈部受累。皮肤硬化表现为三个阶段。
(1) 水肿期：皮肤紧张变厚，皱纹消失，肤色苍白，皮温低，呈非凹陷性肿胀，触之坚韧。
(2) 硬化期：皮肤变硬，呈蜡样光泽，不易捏起。面部皮肤受累呈面具样面容，口唇变薄收缩呈放射状沟纹，口裂小，鼻端变尖。胸部皮肤紧缩，影响胸廓运动。
(3) 萎缩期：浅表真皮变薄变脆，表皮松弛，皮下组织、肌肉萎缩硬化紧贴于骨骼，形成木板状坚硬感。少数硬化的指端及关节处发生顽固性溃疡。
6.系统性硬化症分为哪些类型？
(1) 弥漫性皮肤系统硬化症(dcSSc)：大多为中年发病，女性略多于男性。特点为对称性广泛性皮肤纤维化，除累及肢体远端和近端、面部和颈部外，尚累及胸部和腹部皮肤。本型早期出现内脏损害，病情进展快，预后较差，10年生存率50％左右。抗Scl-70抗体为其标记抗体。
(2) 局限性皮肤系统硬化症(包括CREST综合征)(lcSSc)：特点为皮肤病变局限于手指、前臂远端，可有颜面和颈部受累，内脏病变出现较晚。CREST综合征(CRESTsyndrome)指手指软组织钙化(calcinosis，C)、雷诺现象(Raynaud phenomenon，R)、食管运动功能障碍(esophageal dysmotility，E)、指端硬化(sclerodactyly，S)和毛细血管扩张(telangiectasia，T)，为本病的一种特殊类型，ACA阳性率高，预后相对较好，10年生存率70％以上。
(3) 重叠综合征或混合性结缔组织病：重叠综合征为弥漫型或局限型系统性硬化症与其他诊断明确的结缔组织病同时出现，包括系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎或类风湿关节炎等。混合性结缔组织病(MCTD)是一种血清中有高滴度的抗核抗体和抗U1RNP抗体，临床上有雷诺现象、双手肿胀、多关节痛或关节炎、肢端硬化、肌炎、食管运动功能障碍、肺动脉高压等特征，但未发展为某种特定的结缔组织病，如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎、类风湿关节炎的临床综合征。
(4) 无皮肤表现的系统性硬化症：特点为无皮肤累及，仅有内脏病变和血清学异常，如：食管活动低下、雷诺现象、肺动脉高压和(或)间质性肺改变。
(5) 未分化结缔组织病：早期仅有系统性硬化症、类风湿关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征等结缔组织病的临床特征，如雷诺病、关节痛、肌痛和手肿胀、口眼干燥等，但又无特异性自身抗体，不符合任何一个明确的结缔组织病的诊断标准，尚不足以肯定诊断，称为未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)。UCTD发展为特定的结缔组织病往往需要许多年，但也可能一直不发展为特定的结缔组织病，应该继续随访观察，以明确诊断。
7.系统性硬化症会出现哪些关节和肌肉病变？
早期常有多关节痛和肌肉痛，也可有明显的关节炎，30%患者可出现侵蚀性关节病。皮肤增厚导致关节挛缩和功能受限，关节处可有皮革样摩擦感。长期慢性缺血可发生指端溃疡和骨溶解。
8.系统性硬化症的内脏损害有哪些?各有何特点？
(1) 消化道受累：为系统性硬化症的常见表现，其中食道受累最为常见(90%)，肛门、直肠次之(50%～70%)。75%以上患者食管运动减弱。组织学改变为固有层和黏膜下胶原沉积，肌层萎缩或纤维化。临床表现为咽下困难、食管裂孔疝等，如果不治疗，胃肠道反流可导致食管炎、出血、食道狭窄或癌前病变，如Barrett食管。CREST综合征患者可见食管运动功能异常，伴发原发性胆汁性肝硬化。
(2) 肺受累：在硬皮病中肺受累普遍存在。以肺泡炎、肺间质纤维化、肺动脉高压为主要改变，临床上常见运动时气短，活动耐量减低，干咳等呼吸道症状。X线胸片可见弥漫性、线状或结节状阴影。肺功能测定，肺容量及弥散功能均可降低。肺动脉高压常缓慢进展，除非到后期有严重的不可逆病变出现，一般临床不易察觉。
(3) 心脏受累：心脏受累发生率为60%～100%，早期特点为微循环紊乱，血管痉挛，表现为心肌炎、心包炎及心内膜炎，临床表现为气短、胸闷、心悸、水肿、心律失常、心包积液，甚至引起心绞痛发作，严重者心力衰竭，是系统性硬化症死亡的重要原因。
(4) 肾受累：最常累及小叶间动脉。一般表现为轻微蛋白尿或镜下血尿，肾功能正常。但病变累及肾间叶动脉、弓形动脉及小叶间动脉者，可导致肾皮质血流显著减少。大量肾素分泌出现严重高血压、急进性肾衰竭，是硬皮病又一重要死亡原因。
9.系统性硬化症肾危象的临床表现及危险因素有哪些？
5%～10%的患者在病程中出现肾危象。
临床表现：急骤进展的恶性高血压(高血压脑病、视网膜病变、急性左心衰竭，以舒张压升高为主)、急进性肾衰竭，死亡率高，诱因为感染、心力衰竭、创伤、寒冷等，大剂量糖皮质激素可促发危象，早期病变(尤其是dcSSc)应避免应用。
肾危象的危险因素包括：①系统性损害；②皮损广泛；③进展快；④病程前4年；⑤男性；⑥抗RNA多聚酶Ⅲ抗体阳性；⑦服用激素；⑧环孢素；⑨新发贫血；⑩心脏受累(心包积液、心力衰竭)。
10.系统性硬化症的实验室检查有何表现？
红细胞沉降率正常或轻度增快，可有免疫球蛋白增高和RF阳性，ANA阳性率达90％以上，核型为斑点型、核仁型和着丝点型，抗核仁型抗体对系统性硬化症的诊断相对特异。抗Scl70抗体为系统性硬化症的标记性抗体，见于20％～40％病例，与弥漫性皮肤硬化、肺纤维化、指(趾)关节畸形、远端骨质溶解相关。抗着丝点型抗体多见于局限型，尤其在CREST综合征较多见，常与严重的雷诺现象、指端缺血、肺动脉高压相关。抗RNP、抗PMScl、抗SSA抗体亦时有出现，其他如抗Ⅰ型、Ⅲ型胶原抗体及抗板层(附着于基底膜蛋白)抗体、抗线粒体抗体等均可出现。皮肤活检可见胶原纤维膨胀及纤维化。
11.系统性硬化症的功能性检查有何表现？
(1) 病理及甲襞微循环检查：病变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多、表皮变薄、表皮突消失、皮肤附属器萎缩；真皮和皮下组织内(也可在广泛纤维化部位)可见T淋巴细胞大量聚集。甲襞毛细血管显微镜检查显示毛细血管襻扩张与正常血管消失。
(2) 高分辨CT检查：合并间质性肺病者可发现肺部渗出性病变或纤维化改变或牵张性支气管扩张。
(3) 肺功能检查：间质性肺病患者可发现患者用力肺活量、肺总量下降，一氧化碳弥散下降。(https://www.daowen.com)
(4) 心导管检查：作为肺动脉高压患者的筛查性检查，超声心动图检查可发现肺动脉高压，但确诊方法是进行心导管检查，这是确诊肺动脉高压的唯一金标准。
12.1980年美国风湿病学会(ACR)制订的系统性硬化症(SSc)的分类诊断标准是什么？
目前临床上常用的标准是1980年美国风湿病学会(ACR)制订的SSc分类诊断标准，该标准包括以下条件。
(1) 主要条件：近端皮肤硬化，对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起，类似皮肤改变同时累及肢体的全部、颜面、颈部和躯干(胸、腹部)。
(2) 次要条件：①指端硬化：上述皮肤改变仅限于手指。②指端凹陷性瘢痕或指垫变薄：由于缺血导致指端凹陷性瘢痕，脂垫消失。③双肺底纤维化：在立位胸部X线片上出现双肺底网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状肺，但需排除原发于肺部疾病所致者。
判定：具备主要条件或两个以上次要条件者，可诊断为SSc。雷诺现象、多发性关节炎或关节痛、食管蠕动异常、皮肤活检示胶原纤维肿胀和纤维化及血清抗核抗体、抗Scl70抗体和抗着丝点抗体阳性均有助于诊断。
13.2009年欧洲硬皮病实验研究组(EUSTAR)制订的极早期系统性硬化症(SSc)的诊断标准是什么？
主要标准：①雷诺现象；②自身抗体(抗核抗体、抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶Ⅰ抗体)；③诊断性甲襞微循环图像。
次要标准：①钙质沉着；②手指肿胀；③指端溃疡；④食管括约肌功能低下；⑤毛细血管扩张；⑥胸部高分辨CT为磨玻璃状。
3条主要标准，或2条主要标准加1条次要标准可诊断。
14.2013年ACR/EULAR制订的系统性硬化症(SSc)的分类诊断标准是什么？
2013年ACR/EULAR分类标准如表9-1(采用积分制)。
表9-1 2013年ACR/EULAR分类标准
通常采用改良Rodnan皮肤评分对皮肤纤维化的范围进行半定量评分。
检查者捏起以下17个部位的皮肤，包括面、前胸、腹、左/右手指、左/右手、左/右前臂、左/右上臂、左/右足、左/右小腿、左/右大腿，对第一部位的皮肤厚度进行评分，从轻到重每一处范围为0～3分，最后将这17个部位的评分累加，总分为51分。此半定量评分比较准确可靠，与皮肤活检结果一致可用于临床监测及临床研究。
SSc患者皮肤纤维化发展特征一般为：首先为快速增长期，随后为相对稳定的平台期，最后为皮肤纤维化缓慢减少期；尽管许多研究都证实了这一规律，但也存在个体差异性。
16.系统性硬化症需与哪些疾病相鉴别？
(1) 嗜酸性筋膜炎：多见于男性。表现为四肢和躯干皮肤快速变硬，筋膜的炎症和纤维化引起皮肤和皮下深静脉走行处出现皱褶(“沟槽征”)，由于炎症位于深层皮下组织，表层皮肤很容易捏起。不同于硬皮病的皮肤增厚，嗜酸性筋膜炎不累及手指，无雷诺现象或甲襞微血管异常，无其他系统性表现。80%的患者外周血嗜酸性粒细胞增多，常合并免疫性溶血或血小板减少、纯红细胞再生障碍性贫血、骨髓增生不良综合征、淋巴细胞增殖性疾病等血液系统疾病，诊断主要基于临床体格检查和包括筋膜的全层病理活检，激素治疗有效。
(2) 硬肿病：以胶原和黏蛋白沉积导致皮肤变厚变硬为特征，病变从躯干开始，尤其是后背和肩部，进而发展至上肢、下肢和面部。硬肿病发生于下列三种情况：可以是感染的一过性表现；伴有胰岛素抵抗性糖尿病的慢性病变；单克隆丙种球蛋白病相关的特发性病变。硬肿病尚无有效的治疗方法，有报道称UVA-1治疗或PUVA疗法有一定疗效。
(3) 硬化性黏液水肿(丘疹性黏蛋白沉积症)：与硬皮病的皮肤病变相似，皮肤表现为肉色丘疹样突起，触摸时有鹅卵石样改变。病变分布具有特征性，主要累及眉间、耳后和颈部，躯干和四肢皮肤也可受累。患者多为30～70岁，常合并单克隆免疫球蛋白病，通常为IgG亚型和λ轻链。合并雷诺现象、指端硬化、食管运动障碍、肺动脉高压和肌病时与硬皮病表现相似。一般无甲襞微血管异常，可以合并神经系统并发症，包括脑病、癫痫、昏迷和精神病。静脉用丙种球蛋白治疗效果好。
(4) 肾源性系统性纤维化(NSF)：是发生于慢性透析或近期将进行肾移植的终末期肾衰竭患者的一种纤维化疾病。NSF常在短期内发生(数日至数周)，进而缓慢进展。特征性表现为：皮肤增厚、变硬，伴有色素沉着和隆起性斑块，由于皮肤、筋膜和肌肉出现亚急性或慢性纤维化，导致挛缩而使肢体丧失功能，一般不累及面部。目前尚无有效的治疗方法。
(5) 其他：如类癌综合征、慢性移植物抗宿主病、迟发性皮肤卟啉病、POEMS综合征(多神经病变、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、硬皮病样皮肤改变)、使用博来霉素、Werner综合征和苯丙酮尿症、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合征、毒油综合征等亦可出现硬皮病样皮肤改变。
17.如何治疗系统性硬化症?
(1) 一般治疗：避免紧张，戒烟，注意保暖，适当进行体育锻炼。避免损伤皮肤，以免合并感染。有反流性食管炎者，睡眠时抬高头侧的床脚，可阻止食物的反流。有便秘者可以使用通便药物，腹泻者可以服用一些广谱抗生素如四环素。
(2) 糖皮质激素：对本病效果不显著，可减轻早期或急性期皮肤水肿，但不能阻止皮肤的纤维化，现临床仅适用于弥漫性硬皮病患者。对晚期特别是有氮质血症患者，糖皮质激素能促进肾血管闭塞性改变，故禁用。
(3) 免疫抑制剂：常用的有瘤可宁、环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥等。有人试用干扰素γ治疗，认为干扰素γ对本病皮肤症状改善显著，而对内脏功能障碍改善较差。
(4) 血管扩张剂：主要用于扩张血管、降低血液黏度、改善微循环。常用的有低分子右旋糖酐、丹参、脉络宁，钙拮抗药(硝苯地平)，血管扩张药(利血平、胍乙啶、哌唑嗪)，前列环素类，降压药(肼苯哒嗪、心得安、巯甲丙脯酸)，尿激酶可缓解雷诺综合征和促进肢端溃疡愈合。
(5) 抗纤维化治疗：
1) 青霉胺：在原胶原转变为成熟胶原的过程中，需要单胺氧化酶(MAO)的作用进行聚合和交叉联结，青霉胺能将MAO中的铜离子络合，从而抑制新胶原成熟，并能激活胶原酶，使已形成的胶原纤维降解，减少可溶性胶原向不溶性胶原的转化。早期使用可能减轻硬皮、减少肾受累和肺间质纤维化。开始每日250mg，以后慢慢增加到每日750～1250mg，至少服6个月，病情稳定后减量维持，至少10年。常见的不良反应有发热、厌食、恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉异常、皮疹、白细胞和血小板减少、蛋白尿和血尿等。目前对其疗效还有质疑。
2) 秋水仙碱：可能是通过抑制微管介导的转运或通过刺激胶原酶的产生抑制胶原的积聚。本品对治疗系统性硬化症和局灶性硬皮病都有效，剂量为每日0.5～1.5mg，连服数月至数年，疗效与给药总剂量有关。本品对皮肤硬化、雷诺综合征及食管改变均有一定的疗效，但对晚期病例则不能阻止皮肤、肌肉及骨骼病变的进展以及肺功能恶化。
3) 依地酸钙钠：本品能与钙离子及其他金属离子，如单胺氧化酶中的铜离子结合，促进其排出，从而减轻皮下钙质沉积和抑制胶原合成。剂量为50mg/(kg·d)，加入5%葡萄糖液1000mL中静脉滴注，5日为1个疗程，休息2～3日后可重复治疗，共2～3个疗程，可减轻症状，对改善皮肤紧绷表现有较快的近期效果。
4) 积雪苷：是从中药落得打中提取的一种有效成分。文献报道，积雪苷能抑制成纤维细胞的增殖，对结缔组织的基质和纤维成分具有抑制作用。
(6) 非甾体抗炎药：常用的有阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、炎痛喜康等，这类药物可控制关节疼痛症状，但不能改变硬皮病关节损害的病理进程。
(7) 系统性硬化症患者出现肺间质纤维化时早期可用糖皮质激素，以抑制局部免疫反应，也可同时静脉用药或口服环磷酰胺，连续2年，可能有助于改善肺功能和肺间质病变；此外，霉酚酸酯、硫唑嘌呤、吡非尼酮、N-乙酰半胱氨酸等亦可提高SSc-ILD患者肺活量，改善肺功能。肺动脉高压早期用钙拮抗药(如硝苯地平)及降压药合用，有助于降低肺动脉压。
(8) 对系统性硬化症肾病患者的处理，早期诊断及时处理甚为重要，应积极治疗患者肾病变伴发的加速进展的高血压。血管紧张素转换酶抑制剂，如巯甲丙脯酸、依那普利等对系统性硬化症肾危象的高肾素血症性的高血压有效。
18.系统性硬化症的预后如何？
系统性硬化症为多器官受累疾病，病死率高，多数患者最终出现内脏病变，如在疾病早期发生心肺或肾损害，则预后不良。CREST综合征患者，病变可长期局限而不发展，预后良好，但合并重度肺动脉高压者可出现猝死。除此之外，系统性硬化症患者肿瘤的发生风险增加，常见部位为肺部、肝、造血系统以及膀胱癌等，男性发生风险更高，RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性的患者发生风险可能更高。
预后不良因素包括弥漫性皮肤病变、肺部病变、肾受累、多系统损害、心脏受累、老年发病、贫血等。
死亡危险因素包括：①与SSc相关：肺纤维化、肺动脉高压、心肌疾病、肾危象、胃肠道相关疾病。②非SSc相关：感染、肿瘤、心血管疾病。