重叠综合征和混合性结缔组织病
1.什么是重叠综合征？
患者同时或先后出现两种或两种以上诊断明确的结缔组织病称重叠综合征。结缔组织病的重叠最常见的有系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎和皮肌炎、类风湿关节炎、结节性多动脉炎等。也有上述疾病中的一种或两种与其他结缔组织病或自身免疫病(如干燥综合征、白塞病、肉芽肿性多血管炎、免疫性血小板减少性紫癜、原发性胆汁性肝硬化、慢性甲状腺炎等)发生重叠。
2.什么是Reynold综合征？
局限性硬皮病常与原发性胆汁性肝硬化(PBC)重叠，称Reynold综合征，其特异性抗体是抗线粒体抗体(AMA)。反之，10％～29％PBC患者ACA阳性，其中几乎一半患者具有CREST综合征的临床表现。
3.何谓混合性结缔组织病？
混合性结缔组织病(MCTD)是一种血清中有高滴度的抗核抗体和抗U1RNP抗体，临床上有雷诺现象、双手肿胀、多关节痛或关节炎、肢端硬化、肌炎、食管运动功能障碍、肺动脉高压等特征，但未发展为某种特定的结缔组织病，如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎和皮肌炎、类风湿关节炎的临床综合征。
4.混合性结缔组织病典型的临床表现是什么？
患者可表现出组成本疾病的各种结缔组织病的临床症状，但典型的临床表现为雷诺现象、关节炎和关节痛、腊肠指和双手肿胀、异常的食管蠕动、肺弥散功能障碍和肌炎、指端硬化等。
5.混合性结缔组织病患者肌肉和关节病变有何特点？
常表现为近端肌肉疼痛、无力和压痛，症状比多发性肌炎轻，可有肌电图异常或肌酶的改变。肌肉组织病理示局灶性炎症性肌炎，间质和血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润，肌纤维退行性变。大多数患者的肌炎往往在全身疾病活动的背景下急性发作，这些患者对短疗程大剂量糖皮质激素治疗反应良好。而轻症炎性肌病者常隐匿起病，对糖皮质激素治疗的反应较差。关节疼痛和僵硬几乎是所有患者的早期症状之一。60％患者最终发展成典型的关节炎，很少引起骨破坏和关节变形，偶见与类风湿关节炎相似的畸形，如尺侧偏斜、“天鹅颈”和“纽扣花”畸形。50％～70％患者的类风湿因子(RF)阳性。
6.混合性结缔组织病患者可以有什么样的系统病变？
(1) 心脏病变：心脏全层均可受累。20％的患者心电图(ECG)不正常，最常见的改变是右心室肥厚、右心房扩大和心脏传导异常。心包炎是心脏受累最常见的临床表现，对存在劳力性呼吸困难的患者，应注意筛查肺动脉高压。
(2) 肺病变：较多见肺间质纤维化、胸膜炎，某些有运动性呼吸困难。约4％患者由于肺小动脉内膜增生或继发于肺纤维化导致肺动脉高压，常提示预后较差，是本病的死因之一。听诊肺动瓣区第二心音亢进。
(3) 肾病变：25％患者有肾损害。高滴度的抗U1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质、间质性病变很少发生，通常为膜性肾小球肾炎，有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危象类似。
(4) 消化道病变：约70％患者的消化道可被累及，表现为食管蠕动功能减弱，吞咽困难，食管反流。尚可见十二指肠扩张和结肠憩室，蛋白丢失性肠病和胃肠道自主神经性病变等。约30%的病例肝大、脾大和浅表淋巴结增大。腹痛可能与肠蠕动减退、结肠穿孔、肠系膜血管炎、浆膜炎或胰腺炎等有关。
(5) 神经系统病变：常见的神经症状为三叉神经痛。头痛是常见症状，多数可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热、呕吐或颈强直等症状，脑脊液检查提示无菌性脑膜炎。其他偶见癫痫、横贯性脊髓炎、马尾综合征、发作性血管性头痛和精神病症状等。
(6) 血管病变：几乎所有患者早期会出现雷诺现象。中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是混合性结缔组织病特征性的病理改变。73％患者甲襞毛细血管显微镜检查可见“灌木丛型”改变。45％患者抗内皮细胞抗体阳性。
(7) 血液系统病变：可出现贫血、白细胞减少、血小板减少。60％的患者Coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。血栓性血小板减少性紫癜、红细胞发育不全相对少见。
7.混合性结缔组织病典型的实验室检查是什么？
(1) 高滴度的斑点型抗核抗体。
(2) 抗Sm抗体阴性。
(3) 高滴度的抗nRNP(U1RNP)抗体。
8.Sharp关于混合性结缔组织病分类的诊断标准是什么？
主要标准：①严重肌炎。②肺部受累：CO弥散功能＜70％；肺动脉高压；增殖性血管损伤。③雷诺现象或食管蠕动功能降低。④肿胀手或手指硬化。⑤抗ENA抗体＞1∶10 000，抗U1RNP抗体(+)及抗Sm抗体(-)。
次要标准：①脱发；②白细胞减少；③贫血；④胸膜炎；⑤心包炎；⑥关节炎；⑦三叉神经病变；⑧颊部红斑；⑨血小板减少；⑩肌炎(轻度)；手肿胀。
确诊：①符合4条主要标准。②血清学：抗U1RNP抗体(+)，滴度＞1∶4000，抗Sm抗体(-)。(https://www.daowen.com)
可能诊断：①符合3条主要标准或1、2、3条主要标准中的任何两条，或2条次要标准(+)。②血清学：抗U1RNP抗体(+)，滴度＞1∶1000。
可疑诊断：①符合3条主要标准，但抗U1RNP抗体(－)；②或2条主要标准，或1条主要标准和3条次要标准伴有抗U1RNP抗体(+)，滴度≥1∶100。
9.Kasukawa关于混合性结缔组织病分类的诊断标准内容是什么？
(1) 常见症状：①雷诺现象；②肿胀手。
(2) 抗U1RNP抗体(＋)。
(3) 混合表现：①SLE样表现：多关节炎；淋巴结病变；面部红斑；心包炎或胸膜炎；白细胞减少或血小板减少。②硬皮病样表现：指端硬化；肺间质纤维化，肺限制性通气障碍或弥散功能下降；食管蠕动功能障碍或食管扩张。③多发性肌炎样表现：肌无力；血清肌酶增高；肌电图提示肌源性损害。
(4) 确诊。符合下列三条即可诊断：①常见症状中的1项或2项；②抗U1RNP抗体(+)；③三种混合表现中，任何两种内各具有1条以上的症状。
10.Alarcon-Segovia关于混合性结缔组织病分类的诊断标准内容是什么？
(1) 血清学表现：抗U1RNP抗体(+)，且滴度大于1∶1600(血凝法)。
(2) 临床表现(至少3项以上)：肿胀手；浆膜炎；肌炎；雷诺现象；指端硬化。
(3) 确诊：①血清学表现；②至少3项临床表现；③如果是肿胀手、雷诺现象及指端硬化存在，需加上另外2项(浆膜炎或肌炎)中1项或2项才能确诊。
11.混合性结缔组织病应与哪些疾病进行鉴别？
(1) 系统性硬化症：除面、手部出现皮肤硬化外，臂、颈和躯干部亦可受累，抗核抗体除斑点型外，尚可见核仁型、着丝点型。核仁型抗体对系统性硬化症的诊断相对特异，抗U1RNP抗体阳性率低，对糖皮质激素疗效较差。
(2) 系统性红斑狼疮：表现为面部蝶形红斑，脱发、光过敏、口腔溃疡等，可合并全身多系统病变，抗dsDNA及抗Sm抗体阳性、补体低下，可出现抗U1RNP抗体，手面肿胀和手指硬化罕见。
(3) 皮肌炎和多发性肌炎：混合性结缔组织病具有肌痛、肌无力等多发性肌炎和皮肌炎的临床表现，但缺乏多发性肌炎和皮肌炎肌肉受累的特征性改变，且合并其他结缔组织病如系统性红斑狼疮和系统性硬化症的临床特征，血清抗U1RNP抗体(＋)，而抗Jo1抗体(－)。
(4) 重叠综合征：同时符合两种以上结缔组织病的诊断标准，且无高滴度的抗U1RNP抗体，预后常不佳。
12.如何治疗混合性结缔组织病？
(1) 糖皮质激素：一般给予中小剂量激素，如泼尼松每日10～30mg即可获得较好的疗效。对手面肿胀、肌炎、浆膜炎及早期间质性肺炎、无菌性脑膜炎、疲乏等效果较好，而对雷诺现象及硬皮病样皮肤病变、肺动脉高压、增殖性血管病变、食管病变者往往效果较差，故宜采取联合治疗。
(2) 非甾体抗炎药：用于关节炎的早期，能使关节症状缓解。
(3) 免疫抑制剂：如有侵蚀性类风湿关节炎样病变，可用羟氯喹、青霉胺等治疗；对有系统性硬化症样临床表现的患者可加用环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等治疗。
(4) 对症治疗：钙拮抗药如硝苯地平(硝苯吡啶)，血管扩张剂如妥拉唑啉、烟酰胺等对雷诺现象有帮助；甲氧氯普胺、多潘立酮可促进食管蠕动；持续性反流性食管炎患者可给予西咪替丁；在激素治疗的过程中加用钙剂和维生素D，以预防骨质疏松。
(5) 其他：除以上药物外，尚可采用中药活血化瘀等治疗。
13.混合性结缔组织病的预后如何？
本病的预后较好且对糖皮质激素治疗有效。如能得到早期诊断和治疗，大部分患者可获长期缓解。其中系统性红斑狼疮样症状最易改善，而系统性硬化症样症状则较难好转。进展性肺动脉高压和心脏并发症是本病患者死亡的主要原因。心肌炎、肾血管性高血压、脑出血亦可导致死亡。部分患者若干年后发展为其他结缔组织病。
(李玉翠 高文琴)