1 概念
药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。已知全球有1 100余种上市药物具有潜在肝毒性，DILI是西方国家急性肝衰竭的首要因素。法国、冰岛DILI年发病率分别为13.9/10万和19.1/10万。目前，我国缺乏关于DILI的大规模、多中心、前瞻性流行病学研究，有关DILI发病率的数据多来源于门诊或住院患者。来自湖南湘雅医院的研究表明，DILI年发病率为92.95/10万，发病率显著高于欧美人群，可能与研究对象纳入标准、种族、用药种类和用药习惯不同有关。亚洲地区由中草药引起的DILI比率远高于欧洲国家。根据文献调查，在我国引起DILI的药物种类包括中草药或中成药、抗感染药、抗肿瘤药、激素类药、心血管药物、非甾体抗炎药（NSAIDs）、免疫抑制剂、镇静和神经精神药物等。部分患者服用2种或2种以上药物，亦可见中、西药联合应用。其中最常见的是中草药、抗感染药、抗肿瘤药和激素类药，分别占24%、18%、16%和15%（表56-1）。在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、中草药和膳食补充剂是导致DILI的最常见原因，其中对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最重要的原因。（1）肝损伤危险因素：DILI的危险因素包括宿主因素、药物因素和环境因素。宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。遗传学因素主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性。非遗传学因素包括年龄、性别、妊娠、基础疾病状态。药物因素包括药物的化学性质、药物相互作用和中药材种植和炮制等过程中的污染。环境因素包括饮酒过量和吸烟等。临床医生识别和重视DILI的相关危险因素有助于正确的做出诊断、加强临床监测及提高合理化用药水平。①年龄：通常高龄是发生DILI的危险因素。我国老人群中药物性肝损伤占肝病的比例高达20%，老人因急性肝病入院的患者中有40%为药物性肝病。有研究发现，随着年龄的增长，Ⅰ相和Ⅱ相药物代谢酶的活性不发生变化，但机体对CYP3A的清除能力下降与肾脏功能减退有关，肾功能下降导致药物在肝脏内的聚集增加，可以解释高龄是药物性肝损伤的危险因素。②性别：国外研究发现女性比男性更容易发生药物性肝损伤，造成该现象的原因可能与不同性别暴露于不同的肝损伤药物有关，如女性多服用易造成肝损伤的解热镇痛抗炎药或抗生素等。女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。在女性中更多见于TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤。③妊娠：妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期间使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。④基础疾病：基础疾病状态，例如患有免疫缺陷综合征、乙型肝炎或丙型肝炎等感染性疾病时，对药物性肝毒性的易感性也增加。对于恶性肿瘤患者、慢性病毒性肝炎病史、肿瘤侵犯肝脏（包括原发性肝癌和转移性肝癌）患者，发生肝毒性的几率升高。研究证实，肝脏基础性疾病可以增加药物性肝损伤的发病风险。我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发区，对于HBsAg阳性的患者，即使治疗前肝功能正常，也建议采取拉米夫定预防治疗。⑤遗传学因素：遗传易感性是DILI最重要的决定因素。由于药物性肝损伤的不可预测性和异质性，特异性药物肝损伤被认为有很强的遗传基础，药物性肝损伤可能是一个复杂的遗传疾病，其中多个基因可能与肝脏损伤有关，包括细胞色素P450、谷胱甘肽转移酶（GSTs）、超氧歧化酶（Mn-SOD）、N-乙酰基转移酶2（NAT2）以及白细胞介素等。⑥应用药物：一般对肝细胞有直接毒性的药物与药物剂量、疗程有关。药物剂量越大疗程越长，肝损伤也越重。抗肿瘤药物间相互作用也可导致化疗药物性肝损伤的发生，例如抗微管药多烯紫彬醇与DNA合成酶类抑制剂（卡培他滨或吉西他滨）联合使用可以使药物性肝损伤的发病风险增加。⑦环境因素：长期过量饮酒增加肝损伤的风险，同时可能增加某些药物如度洛西丁、扑热息痛、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险。（2）DILI的发病机制与病理改变：DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未完全阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。特异质性肝毒性的发病机制是近年的研究热点。药物代谢酶系（细胞色素P450等Ⅰ相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系）、跨膜转运蛋白及溶质转运蛋白的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其表现遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。（3）DILI的临床分型：①根据发病机制可分为固有型和特异质型（IDILI），后者又分为免疫特异质性DILI和遗传特异质性DILI。免疫特异质性DIL有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH或类似原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。遗传特异质性DILI通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达1年左右），再次用药未必快速导致肝损伤。固有型DILI的临床特点具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著，动物实验可复制，临床上相对少见；而特异质型DILI具有不可预测性，与药物剂量无相关性，个体差异显著，动物实验难以复制，临床表现多样化，临床上常见。②根据病程长短和临床特征可分为急性和慢性DILI。急性DILI指发病6个月以内肝功能恢复到发病前水平，通常起病急，肝功能恢复较快；慢性DILI发病6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil水平仍持续异常，或存在慢性肝损伤或门静脉高压的影像学和组织学证据。③根据受损靶细胞类型可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。
表56-1 引起DILI的常见药物种类(https://www.daowen.com)
