1 概念
肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉－体循环分流（以下简称门－体分流）异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。病程中随着肝功能的衰竭和恶化，患者的中枢神经系统功能也随之受损。在疾病早期，慢加急性肝衰竭患者可表现出认知功能障碍和行为异常，而严重的急性肝衰竭可引起脑细胞的肿胀，导致患者昏迷并完全失去大脑功能。慢性肝病患者出现的肝衰竭HE是可逆且可控的，而新发的急性（暴发性）肝衰竭HE因伴随血氨水平的迅速上升，引起大脑弥漫性腩水肿和脑干的结构性损伤，使得病情更难以控制，预后更差。根据基础肝病的类型，可将肝性脑病分为A、B和C型三型。A型HE发生在急性肝衰竭基础上，进展较为迅速，其重要的病理生理学特征之一是脑水肿和颅内高压。B型HE是门体分流所致，无明显肝功能障碍，肝活检提示肝组织学结构正常。C型则是指发生于肝硬化等慢性肝损伤基础上的HE，伴门静脉高压或门静脉-体循环分流。C型临床最常见，可进一步分为发作型HE亚类，发作型HE又可分为伴诱因亚型。肝性脑病的病因研究发现，大部分肝性脑病是由各型肝硬化（乙、丙型病毒性肝炎相关肝硬化最常见）引起，也可由改善门静脉高压的门体分流术引起，如经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。小部分肝性脑病见于重症病毒性肝炎，肝毒性物质如乙醇（酒精）、化学制剂和药物性肝病的急性或暴发型肝功能衰竭阶段，少见的病因有原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、自身免疫性肝病、严重胆道感染等。肝性脑病最常见的诱发因素是感染（包括腹腔、肠道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最为重要）。其次是消化道出血、电解质和酸碱平衡紊乱（脱水、低血钾、低血钠）、体液损失（大量放腹水、过度利尿）、高蛋白饮食、低血容量、腹泻、呕吐、便秘，以及病人对某些药物比较敏感（镇静剂、安眠药、麻醉药、止痛药等）等。TIPS后HE的发生率增加，TIPS后HE的发生与术前肝功储备状态、有无HE病史及支架的类型和直径等因素有关。研究发现，质子泵抑制剂（PPI）可能导致小肠细菌过度生长，从而增加肝硬化患者发生HE的风险，且风险随用药量和疗程增加而增加。在肝硬化患者存在高血氨的状态下，如果出现以上诱因，可进一步加重脑水肿和氧化应激，导致认知功能的快速恶化。肝硬化门静脉高压时，肝细胞功能障碍对氨等毒性物质的解毒功能降低，同时门-体循环分流（即门静脉与腔静脉间侧支循环形成），使大量肠道吸收入血的氨等有毒性物质经门静脉，绕过肝脏直接流入体循环并进入脑组织，这是肝硬化HE的主要病理生理特点。肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，目前仍以氨中毒学说为核心，同时炎症介质学说及其他毒性物质的作用也日益受到重视。（1）氨中毒学说：氨中毒学说是HE的主要发病机制之一。饮食中的蛋白质在肠道经细菌分解产氨增加以及肠壁通透性增加，可导致氨进入门静脉增多，肝功能不全导致血氨不能经鸟氨酸循环有效解毒；同时门体分流致含有血氨的门静脉血流直接进入体循环。血氨进入脑组织使星状胶质细胞合成谷氨酰胺增加，导致细胞变性、肿胀及退行性变，引发急性神经认知功能障碍。氨还可直接导致兴奋性和抑制性神经递质比例失调，产生临床症状，并损害颅内血流的自动调节功能。（2）炎症反应损伤：目前认为，高氨血症与炎症介质相互作用促进HE的发生发展。炎症可导致血脑屏障破坏，从而使氨等有毒物质及炎性细胞因子进入脑组织，引起脑实质改变和脑功能障碍。同时，高血氨能够诱导中性粒细胞功能障碍，释放活性氧，促进机体产生氧化应激和炎症反应，造成恶性循环。另一方面，炎症过程所产生的细胞因子又反过来加重肝损伤，增加HE发生率。此外，HE发生还与机体发生感染有关。研究结果显示，肝硬化患者最为常见的感染为腹膜炎、尿路感染、肺炎等。（3）其他学说：①氨基酸失衡学说和假性神经递质学说：肝硬化肝功能障碍时，降解芳香族氨基酸的能力降低，使血中苯丙氨酸和酪氨酸增多，从而抑制正常神经递质生成。增多的苯丙氨酸和酪氨酸生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，即假性递质，大量假性神经递质代替正常神经递质，导致HE的发生。②γ-氨基丁酸/苯二氮复合受体假说：γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统特有的、最主要的抑制性递质，在脑内与苯二氮
类受体以复合受体的形式存在。HE时血GABA含量升高，且通过血脑屏障量增加，脑内内源性苯二氮水平升高。实验研究证实，给肝硬化动物服用可激活γ-氨基丁酸/苯二氮草复合受体的药物如苯巴比妥、地西泮，可诱导或加重HE；而给予苯二氮草类受体拮抗剂如氟马西尼，可减少HE的发作。③锰中毒学说：有研究发现，部分肝硬化患者血和脑中锰含量比正常人高2～7倍。当锰进入神经细胞后，低价锰离子被氧化成高价锰离子，通过锰对线粒体特有的亲和力，蓄积在线粒体内。同时，锰离子在价态转变过程中可产生大量自由基，进一步导致脑黑质和纹状体中脑细胞线粒体呼吸链关键酶的活性降低，从而影响脑细胞的功能。④脑干网状系统功能紊乱：严重肝硬化患者的脑干网状系统及黑质-纹状体系统的神经元活性受到不同程度的损害，导致HE发生，产生扑翼样震颤、肌张力改变；且脑干网状系统受损程度与HE病情严重程度一致。肝硬化HE的发生率国内外报道不一，可能是因为临床医生对HE诊断标准不统一及对轻微肝性脑病（MHE）的认知存在差异。多数肝硬化患者在病程的某一时期会发生一定程度的MHE，其在整个肝硬化病程中发生率为30%～84%。近年来我国学者对HE包括MHE的流行病学进行的多中心研究显示，在住院的肝硬化患者中约40%为MHE；30%～45%的肝硬化患者10%～50%的经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后患者发生过显性肝性脑病（overt hepaticencephalopathy，OHE）。据国外资料报道，肝硬化患者伴HE的发生率为30%～45%，在疾病进展期发生率可能更高。北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）证实，HE与肝硬化患者死亡具有独立相关性。(https://www.daowen.com)