病因和发病机制

一、病因和发病机制

（一）病因

类风湿关节炎是抗原驱动、T细胞介导及遗传相关的自身免疫性疾病。可能与环境、细菌、病毒感染、遗传和性激素等相关。

1.感染因素

已经证明某些病毒和细菌微生物可通过其体内的抗原性蛋白或多肽片段介导类风湿关节炎患者的自身免疫反应。

（1）细菌因素。A组链球菌及菌壁的肽聚糖长期存在于体内成为持续的抗原，刺激机体产生抗体，发生免疫病理损伤而致病。结核分枝杆菌的热体克蛋白也与机体蛋白有共同的序列，提示可能与RA有关

（2）病毒因素。EB病毒的gp110糖蛋白与HLA－DRβ1∗0401及∗0404等有共同的氨基酸序列，可能是通过分子模拟机制在类风湿关节炎的发生和演变中发挥作用。77％的类风湿关节炎患者滑膜中有细小病毒B19基因，活动性滑膜炎患者的滑膜组织均表达B19抗原VP－1，而骨关节炎及健康对照组无VP－1表达。与类风湿关节炎有关联的病毒还包括巨细胞病毒、肝炎病毒及多种逆转录病毒，它们在本病致病中的机制尚待研究。

2.遗传因素

流行病学调查显示，同卵孪生子同患RA的概率为27％，而异卵孪生子同患RA的概率为13％，说明有一定的遗传倾向。其遗传基础表现于HLA－DR4（HLA－βB1∗04）某些亚型的β链第三高变区的氨基酸排列有相同的片段，称之为共同表位，它出现在RA患者的频率明显高于正常人群，被认为是RA易感性的基础。同时此表位的量又与病情严重性呈正比。然而HLA只能说明部分RA的遗传性，因为另有部分RA不具有共同表位，因此RA可能是一个多基因的疾病。

3.性激素类

风湿关节炎患者雄激素及其代谢产物的水平明显降低。妊娠期间病情减轻，服避孕药的女性发病减少，更年期女性类风湿关节炎的发病明显高于同龄男性及老年女性。研究表明滑膜的巨噬细胞及记忆T细胞均有雌激素结合蛋白，雌激素或其代谢产物可通过各自的结合蛋白或受体对类风湿关节炎产生影响。

4.其他因素

寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、吸烟、创伤和精神因素等，常为本病的诱发因素。(https://www.daowen.com)

（二）发病机制

一般认为RA是一种自身的免疫性疾病，RA发病是多种因素共同作用的结果，由易感基因参与感染因子及自身免疫反应介导的免疫损伤和修复是类风湿关节炎发病及病情演变的基础。

1.人类白细胞抗原

人类白细胞抗原（HLA）是由单一链组成的HLA－DR、HLA－DP、HLA－DQ跨膜蛋白，主要功能是结合抗原、与T细胞受体形成HLA－抗原－TCR三分子复合物，并激活T细胞。与RA相关的DR抗原（DR1，DR4的DW4，DW14和DW15及DR6）链第三可变区70～74位氨基酸具有相同序列（QK／RRAA），被称为类风湿关节炎的共同表位。该共同表位是HLA－DRβ1的抗原结合槽的主要构成序列。这些氨基酸具有共同的抗原结合特性，可与致关节炎抗原肽结合，通过分子模拟或模糊识别机制诱发自身免疫反应，最终导致RA的发生。

2.T细胞的免疫反应

T细胞是类风湿关节炎滑膜组织中的主要炎性细胞，产生细胞因子，活化B细胞及引起滑膜的炎性病变。

3.滑膜细胞的免疫反应

正常关节的滑膜仅一二层细胞厚度，但在RA时由于滑膜细胞大量增加，每个细胞的体积增大，滑膜明显增厚。大多数病程长的患者增厚的滑膜层下有淋巴细胞浸润。滑膜细胞可分为两大类：类似巨噬细胞的甲型滑膜细胞，类似纤维母细胞的乙型滑膜细胞。甲型滑膜细胞在RA中起主要作用。近年来研究发现RA滑膜出现异常凋亡与增殖，其中包括类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞凋亡不足，使得炎症反应持续。

4.自身抗体

无论甲型滑膜细胞或巨噬细胞产生IL－6，或T细胞产生IL－2皆可刺激B细胞产生自身抗体，RF可在RA患者出现临床症状之前出现。RF包括IgM、IgG、IgA和IgE四型。RA的一个重要特征是IgM和IgARF同时升高。RF与RA的滑膜炎症及关节外病变有关。RF可在关节腔内形成抗原抗体复合物，可陷于透明软骨和纤维软骨，激活补体，刺激滑膜细胞增生，激活成纤维细胞，引起关节局部或其他部位病损。目前在类风湿关节炎患者血清中还发现了抗核周因子及抗环状瓜氨酸抗体等多种抗体。