论病因破“六淫”旧论，创“杂气”说新
对外感病的病因，在吴又可之前，率以“外感不外六淫”立论。吴氏从实践出发，根据温疫病势之烈、病情之重、传染力之强等特点，力排六淫病因之说。他在《温疫论·原序》中开宗明义地指出：“夫温疫之为病，非风、非寒、非暑、非湿，乃天地间别有一种异气所感。”所谓“异气”，即“杂气”，其致病力最强，为病最重者，亦称“疠气”“戾气”“疫气”。同时，还否认“非时之气”为温疫病因。他说：“病疫之由，昔以非其时有其气……得非时之气，长幼之病相似以为疫，余论则不然。”是“时行之气”即“杂气”所引起。如在《杂气论》中说：“大约病遍于一方，延门阖户，众人相同，皆时行之气，即杂气为病也。”
《温疫论》对杂气的特性，有较详细的论述，归纳起来大致有六。
1．杂气是一类客观存在的致病物质 虽然“无形可求，无象可见，况无声复无臭，何能得睹得闻？人恶得而知是气也”，但“众人有触之者，各随其气而为诸病焉”，且“气者物之变也”，气即是物，物即是气。可见，吴氏指出了“杂气”的物质性。
2．杂气种类繁多，致病各具特点 所谓“各随其气而为诸病焉”，如发颐、大头瘟、虾蟆瘟、疟、痢、痘疮、瓜瓤瘟、疙瘩瘟等，“为病种种是知气之不一也”。
3．杂气致病有定位选择性 不同的杂气侵犯不同的脏腑经络，发生不同的疫病。而感受相同的杂气，所患疫病也相同。所谓“适有某气专入某脏腑经络，专发为某病，故众人之病相同”。
4．杂气致病有偏中性 他说：“至于无形之气，偏中于动物者，如牛瘟、羊瘟、鸡瘟、鸭瘟，岂当人疫而已哉？然牛病而羊不病，鸡病而鸭不病，人病而禽兽不病，究其所伤不同，因其气各异也。”吴氏这种认识，与现代所称的“种属感受性”或“种属免疫性”颇相吻合。(https://www.daowen.com)
5．杂气致病有传染性和流行性 吴氏认识到，疠气可通过空气和接触传染于人，所谓“邪之所着，有天受，有传染”，“此气之来，无论老少强弱，触之者即病”，且明确提出有大流行和散发的特点：“其时村落中偶有一二人所患者虽不与众人等，然考其证，甚合某年某处众人所患之病，纤悉相同，治法无异。此即当年之杂气，但目今所钟不厚，所患者稀少耳。此又不可以众人无有，断为非杂气也。”
6．杂气致病具有广泛性 吴氏说：“杂气为病，更多于六气。六气有限，现在可测，杂气无穷，茫然不可测。专务六气，不言杂气，岂能包括天下之病欤！”
从杂气的上述特性来看，与现代的病原学颇为接近，这是病因学上的重大创见和发展。
吴氏既然否认“六淫”为温疫病因，就必定会从根本上否定“伏寒化温”的论点。他在《伤寒例正误》中针对王叔和“冬时严寒……中而即病者，名曰伤寒，不即病者，寒毒藏于肌肤，至春变为温病，至夏变为暑病”之说，进行了有力的辩驳。他认为：人身正气与邪气势不两立，正气容不得风寒留伏为患。如感冒一证，是风寒所伤之最轻者，尚且当即发病，邪不能容留，岂冬时为严寒所伤，反能藏伏过时而发？且皮肤肌腠为营卫流行统摄之地，具有抗御外邪的本能，寒邪根本无法容隐，则“寒毒藏于肌肤”之说“必无是事矣”。吴氏的这种观点，不无道理，或可给我们以一定的启迪。
此外，在温疫的发病上，吴氏强调外因“疠（杂）气”的同时，亦重视内因正气的决定作用。他首先认为，疫邪能否侵入人体，侵入后是否发病，都取决于内因正气的强弱。他说：“本气充满，邪不易入，本气适逢亏欠，呼吸之间，外邪因而乘之。”同时指出，发病后证候变化之所以有别，也与体质禀赋等内因有关。在《知一》篇列举发病后的一般常见症状外，详述了各种不同变证，究其原委，是“因其气血虚实之不同，脏腑禀赋之各异，更兼感重感轻之别”。谈到疫病的预后时说“凡元气胜病为易治，病胜元气为难治”，显然是以正气的消长为判断依据。
综上所述，吴氏提出的“杂（疠）气”病因说，不仅突破了“百病皆生于六气”的传统观点，而且也较为准确地揭示了急性传染病的发病原因，确为病因学上的一大创见，温病病因学的一大发展。